高尿酸影响糖尿病肾病肾功能机制的探讨

吴俊 苗艳 阎磊 董阳 朱清 邵风民

【摘 要】目的：评估血尿酸对糖尿病肾病（diabetic nephropathy， DN）肾功能的影响及探讨其可能机制。方法：选取非终末期糖尿病肾病伴高尿酸血症患者共112例随机分为治疗组和非对照组，治疗组给予非布司他40 mg/d，对照组不使用降尿酸药物。收集患者基线及治疗后1～6个月时的血尿酸、血肌酐、尿微量蛋白肌酐比、肾小球滤过率、超敏C反应蛋白、血清一氧化氮等指标。结果：治疗6 个月后，治疗组SUA、ACR、hs-CRP下降，NO、eGFR升高，差异具有统计学意义（P<0.05）； Pearson相关分析及多元线性回归结果显示，BMI、hs-CRP与SUA呈正相关（P<0.05），eGFR、NO与 SUA的呈负相关 （P<0.05）。以基线肾功能损害程度作为因变量的Logistic回歸分析显示糖尿病病程、TG、SUA、hs-CRP、NO是肾功能损害的独立危险因素。结论：血尿酸是糖尿病肾病肾功能恶化的的致病因子。循环一氧化氮减少及体内炎症反应可能是血尿酸参与糖尿病肾病发生、发展的主要机制之一。

【关键词】糖尿病肾病；高尿酸血症；肾小球滤过率；一氧化氮

【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2018）20-00-01

高尿酸血症是加重各种原发或继发性肾脏疾病的重要危险因素[1]。大量临床观察显示，许多糖尿病肾病患者同时伴有高尿酸血症[2]。有研究证实[3-5]，高尿酸血症不仅是糖尿病肾病的标志物，更是糖尿病肾病肾功能恶化的的致病因子。本研究旨在探讨血尿酸对糖尿病肾病肾功能的影响并对其可能机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月-2018年2月在河南省人民医院住院及门诊的糖尿病肾病伴高尿酸血症的未透析患者，入组者均符合入选标准，采用随机数字表分组法将患者分为对照组和治疗组。最终完成试验的共112例。2组 性 别、年 龄、病 程 差 异 均 无 统 计 学 意 义 （P >0.05）。

1.2 入选标准与排除标准

1.2.1 入选标准：①年龄在18-70岁；②糖尿病诊断符合WHO糖尿病诊断标准，除外其他急慢性肾损害的各种疾病。②尿微量白蛋白与肌酐的比值（ACR）﹥30ug/mg和肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/（min·1.73m2）；③SUA 高于正常（女性>3 6 0μmol/L，男性>420 μmol/L）；④所有患者均服用ACEI/ARB类药物2周以上。

1.2.2 排除标准：①近2周内有痛风发作或使用过降尿酸药物或影响尿酸代谢或排泄的药物者；②孕妇、准备妊娠或哺乳期妇女；③血白细胞≤4×109/L或伴有其他血液系统疾病；④肝功能异常：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）>正常值2倍或伴有其他肝脏疾病者；⑤入选3个月内发生严重心力衰竭、急性心脑血管意外、急慢性感染、酮症酸中毒、非糖尿病性肾损害、甲状腺疾病等或服用中草药者；⑥血压≥150/100 mmHg，控制不佳者；○7血糖控制不佳者：糖化血红蛋白﹥7%；○8已经接受肾脏替代治疗者。

1.3 实验方法 二组均接受常规治疗，包括低嘌呤糖尿病饮食控制、控制血压、调节血脂、应用胰岛素皮下注射和/或口服降糖药物控制血糖 （glucose，GLU），使糖化血红蛋白控制≤7%等对症治疗。如在实验过程中出现痛风发作，则给予碳酸氢钠片、非甾体抗炎药或少剂量激素对症处理，不能服用其他降尿酸药物。给药方法：对照组不服用降尿酸药物；治疗组为非布司他40mg，1 次/d；试验观察期为 6 个月，所有患者（不论男女）血尿酸≤3 6 0μmol/为尿酸达标。主要终点：计算各组患者基线及治疗1～6个月时每个月的血尿酸达标率；次要终点：计算患者基线及治疗3个月及6个月的eGFR、ACR、SCr、NO，比较两组间的差异。试验期间如出现皮疹、肝酶升高、血细胞减少等不良反应发生，则给予停药。

1.4 观察指标：于基线、治疗1～6个月时收集患者一般资料如血压、体重、身高，并计算体质量指数（Body Mass Index，BMI）。收集晨8时空腹肘静脉血及晨尿，分别用于检测尿微量白蛋白与肌酐的比值（ACR）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血尿酸（SUA）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血清尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等。肾小球滤过率（eGFR）应用肾脏病饮食改良公式（modification of dietin renal diseaseMDRD）计算。采用Griess法测定血清一氧化氮（NO）。

1.5 统计学分析：用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。对计量资料进行正态性检验，采用均数±标准差（）进行统计描述。两组间的比较采用独立样本t检验，指标间的相关性分析采用Pearson相关分析及多元线性回归方法。采用二分类logistic回归分析肾功能下降独立危险因素。检验水准P<0.0 5为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线情况：完成整个试验的患者共112例，治疗组54例、对照组58例。两组患者年龄、性别、糖尿病病程、BMI、收缩压、糖化血红蛋白、血尿酸、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血肌酐、肾小球滤过率及尿微量白蛋白肌酐比等差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1。

2.2 两组患者观察6个月指标变化：在6个月时，与对照组相比，治疗组SUA、ACR、hs-CRP下降，NO、eGFR则升高，差异具有统计学意义（P<0.05）；与基线相比，治疗组SUA、hs-CRP下降，eGFR及NO升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表 2。

2.3 Pearson相關分析结果显示，二组患者的SUA与BMI、HbA1c、SCr、hs-CRP呈正相关关系（P<0.05）；与NO、eGFR呈负相关关系（P<0.05）；将SUA作为因变量，上述指标作为自变量行多元线性回归分析，BMI、hs-CRP与SUA呈显著正相关，eGFR、NO与 SUA的呈显著负相关 （P<0.05），见表3。

2.4 Logistic回归分析：将二组患者基线肾功能损害程度[按其eGFR值分为30ml/（min·1.73m2）≤eGFR<60ml/（min·1.73m2）、eGFR≥60ml/（min·1.73m2）二类 ]作为应变量，将年龄、性别、糖尿病病程、SBP、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SUA、SCr、ACR、hs-CRP、NO等因素作为自变量放入二分类Logistic回归方程，结果显示糖尿病病程、TG、SUA、hs-CRP、NO是肾功能损害的独立危险因素[OR及（95%CI）分别为2.497（1.685～3.702）、1.808（1.263，2.588）、1.986（1，469，2.675）、1.673 （1.167，2.397）、1.425（1.082，1.877）] （P<0.05） 。

3讨论：近年来随着经济的发展，生活水平的提高和饮食结构的改变，糖尿病和高尿酸血症病人的发病率都明显升高。糖尿病与高尿酸血症的关系逐渐引起临床的关注，二者互为因果，相互加重。已有很多报道证实[6-9]，高尿酸血症与糖尿病的多种并发症如高血压、冠心病、脑动脉硬化、急性脑血管意外有关。糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症之一，在糖尿病人群中的发病率为20%-40%[10]。已经成为糖尿病患者致残及致死的主要原因，其病理生理机制复杂，与遗传易感性、糖基化终末产物、炎症、细胞因子以及免疫等多因素等有关。近年来也有许多大型观察性队列研究证实[3-5][11-12]血尿酸与糖尿病肾病的发生、发展也密切相关。但是高尿酸血症究竟是糖尿病肾病的致病因子[13]还是糖尿病肾病的标志物[14]，降低血尿酸水平是否能成为延缓糖尿病肾病进展的新干预手段，目前还没有定论。在本研究中，经应用非布司他降尿酸治疗6个月后，治疗组与对照组及基线水平比，SUA明显下降，eGFR明显升高，有显著性差异；Pearson相关分析及多元线性回归结果显示，基线eGFR与SUA呈显著负相关；Logistic回归显示SUA是肾功能损害的独立危险因素。以上结果更支持高尿酸血症是糖尿病肾病的致病因子，降低血尿酸水平能够延缓糖尿病肾病进展的论断。

按照已有的研究，血尿酸参与糖尿病肾病发生、发展的机制有：1. 持续的高尿酸血症可以使尿酸盐结晶沉积在肾间质，从而产生尿酸性肾病。2.血尿酸可以减少内皮细胞产生一氧化氮，并通过与其直接反应增加其消耗，从而导致血管内皮功能紊乱[15-16]。Choi[17]等发现生理浓度下的尿酸可以通过抑制胰岛素诱导的磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶信号转导通路，产生内皮功能紊乱。在本研究中，血NO随着SUA的下降显著升高，多元线性回归分析显示血NO与SUA呈显著负相关，Logistic回归显示NO是肾功能损害的独立危险因素；进一步印证了SUA通过NO参与糖尿病肾病的发生、发展的可能性；3.尿酸还可以激活细胞因子产生炎性瀑布反应，进而致肾脏损伤[18-19]；本研究显示，治疗6个月后，治疗组hs-CRP较对照组及基线均明显下降，差异具有显著性意义；多元线性回归分析显示hs-CRP与SUA呈显著正相关；Logistic回归显示hs-CRP是肾功能损害的独立危险因素。根据本研究结果显示，尿酸可以引发炎性瀑布反应而致肾脏损伤；4. 血尿酸还可能通过其他已确定的传统的危险因素影响糖尿病肾病的进展，如肥胖、高血压、动脉粥样硬化、血脂紊乱、胰岛素抵抗等；在本研究中，多元线性回归分析显示BMI与SUA呈显著正相关，Logistic回归显示基线糖尿病病程、TG是肾功能损害的独立危险因素；无法证实血尿酸通过已知危险因素对糖尿病肾病的影响。

综上所述，血尿酸与糖尿病肾病的发生、进展有直接关系，是糖尿病肾病肾功能恶化的的致病因子。降尿酸治疗在糖尿病肾病的治疗中有重要意义。而循环一氧化氮减少及体内炎症反应可能是血尿酸参与糖尿病肾病发生、发展的主要机制之一。

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