DPP—4抑制剂临床应用进展

韩云龙 于苏国

【摘 要】二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）是一种新型二线口服降糖药。通过维持胰高血糖素样肽（GLP）-1活性，葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，同时增加胰岛素敏感性，减慢胃排空，降低食欲和降糖作用被广泛用于治疗2型糖尿病及其并发症。本文回顾了DPP-4i的临床应用。

【关键词】：二肽基肽酶-4抑制剂； DPP-4抑制剂； 2型糖尿病

【中图分类号】R446.1 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2018）19--02

目前2型糖尿病的病因和发病机理的细节尚不明确，缺乏根治性治疗方法。国际糖尿病联合会（IDF）提出了治疗2型糖尿病的五个关键点：糖尿病教育，饮食控制，体育锻炼，药物治疗和血糖监测[1]。药物治疗包括口服抗糖尿病药物和胰岛素治疗。治疗糖尿病的口服药物主要有以下类型，包括：胰岛素促分泌素（包括磺酰脲类和非磺酰脲类），双胍类，葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类和肠促胰岛素。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是一种新型口服降血糖药，从2型糖尿病的发病机制的多方面著手，被用于治疗2型糖尿病及其并发症。目前在美国批准了四种DPP-4i：阿格列汀，利格列汀，沙格列汀和西他列汀。 Vigletine已被批准在其他100多个国家使用。阿格列汀最近被批准在美国使用。本文主要讨论DPP-4i的作用机理及临床应用。

1 DPP-4i简介

1.1 DPP-4i发展简史

1906年，Moore等[3]开始用猪小肠提取物治疗糖尿病患者。1928年，Zunz和LaBarre [2]发现注射小肠粘膜提取物降低血糖，这是由胰腺介导的。1932年，LaBarre [3]首次提出了“肠促胰岛素”的概念。用来描述可以降低血糖但不刺激胰腺外分泌的肠粘膜提取物。

1.2 DPP-4的认识

DPP-4又称为T细胞抗原CD26，是属于脯氨酰寡肽酶家族的细胞表面蛋白酶，DPP4广泛表达于细胞表面（肺，脑，胰腺，肾，血管，前列腺，子宫，胸腺，淋巴结和脾脏），包括上皮细胞，内皮细胞和免疫细胞，如自然杀伤细胞，淋巴细胞和单核细胞等[4]。 DPP-4抑制剂可通过抑制蛋白水解酶DPP-4的活性来减少其底物胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解。GLP-1是人体内小肠L细胞分泌的一种激素，进食增加其分泌，它可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因转录，胰岛素合成和分泌，刺激β细胞增殖和分化，抑制β细胞凋亡，抑制分泌胰高血糖素的α细胞，天然GLP-1具有非常短的半衰期并且被DPP-4灭活以后产生不与经典GLP-1R结合的截短形式的GLP-1（9-36），对葡萄糖代谢没有影响。

1.3 DPP-4抑制剂作用机理

DPP-4属于DPP家族，由766个氨基酸组成，它是一种跨膜糖蛋白，相对分子质量为110 kDa。 DPP-4的基本结构主要包括：细胞外N末端区域，跨膜区域，细胞外区域。细胞外区域根据其结构和功能特征进一步分为α/β水解酶区域和八层β-螺旋区域。α/β水解酶区域由α/β水解酶折叠表示，并含有催化三联体Ser630-Asp708-His740，其是DPP-4水解GLP-1的位点[5]。

2 临床应用

2.1 降糖作用：口服西格列汀的药物高峰时间为1～4h，半衰期为12.4小时。对于2型糖尿病患者，口服100mg西他列汀24周后空腹血糖降低3.0 mmol/L，HbA1c降低0.79%，对体重无影响。维格列汀的峰值药物剂量在口服给药后约2小时，用50mg bid治疗52周后，2型糖尿病患者的空腹血糖下降0.89mmol/L，HbA1c从基线值下降1%，体重没有显着变化。DPP-4抑制剂在临床应用中更安全，胃肠道不良反应和低血糖罕见，患者耐受性良好。

2.2 抗炎作用：2型糖尿病也是一种低度全身炎症性疾病，细胞内和血清CD26表达水平与葡萄糖控制水平相关。最近一项研究还表明[10]，在日本患有2型糖尿病的患者中，西他列汀（每日50mg）可降低炎性细胞因子的表达，并改善外周血单个核细胞的炎症表型。在患有2型糖尿病的患者中用西他列汀（100mg qd）或维格列汀（50mg bid）治疗2型糖尿病可降低血浆IL-6，IL-18，TNF-α和硝基苯氨基酸水平。此外，西他列汀（每日50毫克）也可显着改善冠心病和未控制糖尿病患者的外周血管内皮功能，进一步发挥抗炎作用。

2.3 促进伤口修复：郑宏庭团队通过前期研究发现，DPP-4抑制剂作为一类经典的口服降糖药，虽然被广泛应用于糖尿病治疗，但其可能对糖尿病并发症存在正面或者负面的影响。在此基础上，该课题组通过离体细胞和小鼠在体实验进一步发现DPP-4抑制剂通过直接和间接作用使得皮肤上皮细胞具有更强的迁移能力，促进创面修复，加快糖尿病溃疡愈合。此外，DPP-4抑制剂还能减少胶原合成和沉积，改善糖尿病溃疡疤痕形成。

3 结语

临床研究证实，肠促胰岛素可降低2型糖尿病患者的HbA1c和血糖水平。与传统口服降糖药相比，它可以有效控制血糖，改善胰岛β细胞功能，促进β细胞增殖。最近的研究还表明它还可以保护心血管和抗氧化应激。然而，肠促胰素药物在临床实践中的使用时间还不够长，需要进一步确认药物的长期疗效和安全性。人们相信，随着对肠促胰素作用机制和循证证据研究的深入，这类药物将在糖尿病领域得到更广泛的应用。

参考文献

American Diabetes Association. 2010 diabetes health care standards [J]. Diabetes Care， 2010， 33： s11-s61.

纪立农，翁建平，卢菊明，等。中国2型糖尿病预防和治疗指南（2013年版）[J]。中华糖尿病杂志，2014，6（7）：447-498。

Moore B. Duodenal mucosal acid extract for the treatment of diabetes [J]. Journal of Biochemistry， 1906， 1（1）： 28-38.

Zunz E，La Barre J.Hyperinsulinémie consécutive a linjection de solution de secrétine non hypotensive[J].C R Soc Biol，1928（98）：1435-1438.

景飞，郑冬梅，关庆波等。肠促胰岛素治疗2型糖尿病的作用及评价[J]。药物评价，2013，（13）：28-31。