普萘洛尔外用制剂研究进展

牟太琴

（中国人民解放军陆军军医大学第三附属医院<野战外科研究所>药剂科，重庆 400042）

普萘洛尔（propranolol）为非选择性肾上腺素β-受体阻滞剂，可抑制心肌收缩和房室传导，减少循环血流量，降低心肌氧耗，抑制肾素释放，临床主要用于各种原因所致高血压、心律失常、心绞痛的治疗。2008年，Léautélabrèze 等[1]首次发现口服普萘洛尔对血管瘤有一定的治疗作用。经过不断地探索，普萘洛尔已被建议作为治疗血管瘤的一线用药[2-4]，且在抑制其他肿瘤细胞的侵袭方面也有相关研究[5-6]。其传统剂型有口服制剂和注射剂，由于使用不便并需严格控制剂量，注射剂使用较少。普萘洛尔主要不良反应为心率降低、低血糖，少数服用者会出现急性腹痛、抑郁、恶心呕吐及失眠等[7]，可能会掩盖早期心力衰竭、低血糖征象（婴幼儿长期低血糖可能会导致神经系统损害）或抑制心功能[8]。普萘洛尔耐受量个体差异较大，需要个体化用药，口服给药需从小剂量开始。其肝脏首关消除显著，生物利用度低，也让外用剂型的研究成为必然。现对国内外普萘洛尔外用剂型的研究报道进行综述，为开发和使用普萘洛尔新剂型提供参考。

1 主要外用剂型

1.1 软膏剂

软膏剂是指药物和适宜的基质均匀混合后制成的具有合适稠度的半固体外用制剂。由乳剂型基质制成的易涂布的软膏剂称为乳膏剂。常用制备方法有研合法、熔融法及乳化法，其中乳化法用于乳膏的制备。软膏剂主要用于治疗局部疾病，用于表皮或经表皮渗入表皮下组织，一般不产生全身性作用。软膏剂制备方法简单易行，但稳定性较差，涂抹易污染衣物。

软膏：将口服普萘洛尔和1%普萘洛尔软膏用于治疗婴儿血管瘤（infantile hemangiomas，IHS）进行比较发现，外用软膏容易制备，在疗效和安全性上可替代口服普萘洛尔治疗婴儿浅表性血管瘤[9]，只是最佳治疗剂量和时间仍需进一步研究。用2%普萘洛尔软膏治疗1例11周女婴2个部位的血管瘤，45 d后病灶减小了75%，无不良反应[10]。除用于婴儿血管瘤的治疗外，也有研究将5%普萘洛尔软膏（含透皮促进剂）加35%成膜材料（PVA）在豚鼠耳背皮肤上建立急性期银屑病模型，为深入研究银屑病的发病机制及治疗方法提供了病理模型基础[11]。软膏作为一种最基本的半固体制剂，使用方便，但由于其透皮吸收率有限，对较深部病灶的治疗效果不佳。

乳膏：程飚等[12]以2%十二烷基硫酸钠为乳化剂，0．5%氮酮为促进剂，制备用于婴幼儿血管瘤的普萘洛尔乳膏，能直接作用于感染部位，可最大限度地发挥药物作用。有临床研究显示，2%普萘洛尔乳膏治疗婴幼儿草莓状血管瘤是安全有效的[13]。刘亦舒等[14]外用盐酸普萘洛尔乳膏对糖尿病小鼠创面愈合的研究发现，盐酸普萘洛尔乳膏可促进自发性糖尿病小鼠的创面愈合。将2%，5%，10%的盐酸普萘洛尔乳膏进行安全性试验结果显示，2%和5%浓度的乳膏对有无破损的皮肤均无刺激性，无肝肾毒性和急性毒性，不产生致敏作用，血糖指标和精神症状均无改变，有很好的安全性；10%浓度的乳膏有轻微的刺激性，可自行缓解[15]。

1.2 凝胶剂

凝胶剂是药物与适宜基质制成的均匀或混悬的透明或半透明半固体制剂，临床常用水性凝胶为基质的凝胶剂。凝胶剂易涂展和清洗，无油腻感，能吸收组织渗出液，黏滞度小，特别有利于水溶性药物的释放。

凝胶：杨柳[16]采用星点设计-效应面法设计出2%盐酸普萘洛尔凝胶的最佳处方，以黏稠度、透明度、涂展性及稳定性为综合评分标准，在对凝胶基质的筛选中发现，使用 2．33%的羟丙甲基纤维素（HPMC）、18．08% 的甘油、8．08%聚乙二醇 400（PEG-400）制备的凝胶白色透明，稳定性好，无颗粒感，黏稠度适宜，易于涂布；以2%的氮酮为促进剂，单位累积透过量比无促进剂增加5．26倍，Wistar大鼠刺激性试验及豚鼠皮肤过敏性试验结果显示，该凝胶剂无刺激性，无过敏性，应用安全性较高。有研究显示，以泊洛沙姆P407为凝胶基质，4%的氮酮和5%的丙二醇为促进剂，所制备的盐酸普萘洛尔凝胶性质稳定，质量可控[17]。黄伟龙等[18]用3%普萘洛尔凝胶治疗婴幼儿浅表性血管瘤疗效显著，安全，无副作用。

脂质体凝胶：管圆圆[19]用普萘洛尔为模型药物，采用薄膜分散法，以磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine）和胆固醇（cholesterol）为载体材料制备了普萘洛尔脂质体，再以2%卡波姆934为基质与脂质体混合，用三乙醇胺调节制成普萘洛尔脂质体凝胶。用于小鼠经皮给药后以高效液相色谱法测定体内药代动力学和组织分布，以普萘洛尔混悬液口服给药对照，普萘洛尔脂质体凝胶经皮给药能显著增加药物在皮肤的滞留量，减少药物进入体循环的药量，在皮肤中的最大药物浓度是口服给药的19．8倍。将普萘洛尔脂质体凝胶和普萘洛尔凝胶分别用于小鼠皮肤，在多个时间点测定皮肤的药物含量，在4 h时普萘洛尔脂质体凝胶作用后的皮肤药物含量是普萘洛尔凝胶作用后的1．6倍，短时间内可快速渗透进入皮肤而发挥作用；在24 h时皮肤药量前者为后者的2倍。普萘洛尔脂质体凝胶具有很好的黏附性和稳定性，可长时间地维持一定的药物浓度，延长了给药间隔，减少药物对其他组织的毒副作用，对皮肤无刺激，优于凝胶及口服制剂。

温敏凝胶：是指以溶液状态给药后，利用高分子材料对外界温度的敏感度而在用药部位发生相转变，由液态转化为非化学交联半固体凝胶的制剂[20]。有研究显示，以 6%的泊洛沙姆 F-68（F68）、25%的泊洛沙姆F-127（F127）、5%的甘油和10%的丙二醇为基质，制备的盐酸普萘洛尔温敏凝胶最接近人体温度，在体温时易形成凝胶，在室温时转换为液体，利于给药；通过体外释放性质的考察发现，盐酸普萘洛尔温敏凝胶具有明显的缓释作用，该研究为治疗血管瘤的凝胶剂开发提供了很好的实验依据[21]。温敏凝胶利用温度达到相转变，使药物能发挥缓释作用，适宜的胶凝温度是其最重要的评价指标。

亚微乳凝胶：亚微乳也称纳米乳，粒径大小及稳定性均介于纳米乳和普通乳剂之间，由水相、油相、乳化剂和助乳化剂组成。亚微乳作为外用制剂的载体时，具有提高药物稳定性、降低毒副作用、提高吸收的优点，使药物具有缓控释或靶向性。有学者将普萘洛尔制成亚微乳凝胶，用于婴幼儿浅表性血管瘤的治疗，能高效地将药物传送到皮肤组织，缓慢而靶向地在瘤体发挥作用，具有良好的临床疗效和安全性。在凝胶制备过程中，将表面活性剂和助表面活性剂一起溶解形成水相后再与含药物的油相混合的顺序制成亚微乳，与将pH调节至5．5～6．5的凝胶基质混合，可得到黏度适中、涂展性好的普萘洛尔亚微乳凝胶。处方中表面活性剂含量确定为6%，助表面活性剂甘油和丙二醇按照1∶1的质量比，凝胶基质HPMC和羧甲基纤维素钠按照1∶1的质量比，可更优化地解决药物稳定性、粒径大小及分布对该亚微乳凝胶制剂质量的影响[22]。

1.3 传递体涂膜剂

传递体是一种自聚集泡囊，粒径为纳米级，比脂质体小，具有高度变形能力，又称为柔性纳米脂质体。涂膜剂是将成膜材料和药物溶于溶剂制成的外用涂剂。普萘洛尔传递体作为涂膜剂的载体，其独具的变形性是传递体促进药物透皮吸收的关键。陈军等[23]在大豆磷脂（soy phosphatidylcholine，SPC）中加入适量二棕榈酰脂酰胆碱（1，2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphacholine，DPPC），以Span 80为边缘活性剂，用硫酸铵梯度法制备的普萘洛尔复合磷脂传递体，包封率显著提高，泄漏降低，在大鼠血浆中的稳定性好，经皮给药后透皮吸收效果远远高于传统的SPC传递体，能明显提高利用度。将普萘洛尔载入传递体制成涂膜剂，用于婴幼儿皮肤血管瘤的实验研究发现，普萘洛尔传递体涂膜剂是一种有效、安全的局部外用治疗药物[24]。在治疗婴幼儿血管瘤时，可实现普萘洛尔透皮给药并直接作用在瘤体患处，在提高疗效、降低毒副作用的同时，改善患儿用药的顺应性。涂膜剂能较长时间保持相对恒定的药物浓度，制备和使用均简单、方便。高分子成膜材料或附加剂选择能改善成膜的质量，做好处方的优化筛选可获得形态良好、质量稳定的涂膜剂。

1.4 透皮贴剂

透皮贴剂是含有背衬层、药物贮库、粘贴层和保护层的作用于皮肤，并将药物输送透过皮肤进入血液循环系统的一种剂型。通过药物贮库模型可以达到药物控释或靶向发挥全身治疗作用，减少药物用量，提高生物利用度，并降低毒副作用。贴剂中的药物透皮吸收率是药物达到适当血药浓度而发挥预防和治疗作用的重要因素。

有研究报道，将右旋或消旋普萘洛尔制作成黏胶层含10%药量及5%癸甲基亚砜（分散于0．127 mm厚的有机硅耐胺，Bio PSA，Dow Corning附着层）的透皮贴剂，其中背衬层为聚对苯二甲酸乙二醇酯/乙烯-醋酸乙烯共聚物复合层（Scotchpak 9732，3M），释放层使用一种带有氟碳双丙烯酸酯释放包衣聚酯的PET膜（Scotchpak 1022，3M），对未发生转移的恶性黑色素瘤，在手术切除瘤在体后立即使用，可有效预防肿瘤复发。将药物装入黏胶层中，可控制透皮右旋或消旋普萘洛尔通量，将药物渗透增强剂掺入到制剂中，可达到更高的透皮药通量[25]。

1.5 鼻腔给药制剂

鼻腔给药有滴鼻液、喷雾剂等剂型，是将药物滴入或利用特定的喷雾装置直接喷入鼻腔内，经鼻黏膜吸收后发挥全身或局部治疗效果的制剂。药物经鼻腔黏膜吸收迅速、起效快，直接进入体循环。王霞等[26]研究盐酸普萘洛尔S-乙酰巯基丁二酸多孔淀粉酯微球（Pro-SAMS）鼻腔给药剂型，利用蟾蜍上颚纤毛进行纤毛毒性和黏附性试验，证实其对鼻纤毛无明显毒性，具有很好的黏膜黏附性。刘翠香[27]采用乙醇注入法将普萘洛尔的盐酸盐制备成脂质体混悬液，经喷雾器鼻腔喷雾给药，可迅速进入血液循环。药效学研究显示，脂质体制剂的黏度是水溶液的2倍，对于清除率受黏度影响较大的鼻腔给药制剂，可显著提高药物的生物利用度。该制剂中结合了脂质体、鼻腔给药、喷雾给药等多方面的优点，同时又弥补了鼻腔给药的诸多不足，是一种较理想的给药途径。鼻腔中的蛋白水解酶会对肽类及蛋白质类药物产生水解，而对非肽类药物的吸收与静脉给药相似，在用于急救或自救时，相对于静脉给药方式，患者的依从性更好。药物在鼻腔黏膜的黏附性及对黏膜纤毛毒性的影响，是鼻腔给药制剂处方设计的基本指标。

2 外用制剂的特点

普萘洛尔外用制剂除软膏、乳膏、凝胶、贴剂、鼻喷剂等传统剂型外，还有脂质体、传递体及亚微乳等新型载体剂型的报道，局部使用主要用于治疗婴幼儿血管瘤及皮肤黑色素瘤，鼻喷剂通过鼻黏膜吸收发挥全身治疗作用。皮肤表皮的角质层是限制体外药物透皮吸收进入体内的生理屏障，脂溶性和非解离型的药物更易透过表皮细胞膜。普萘洛尔是芳氧丙醇胺类化合物，因侧链中有氨基丙醇结构而显碱性，而在偏碱性环境中存在的游离碱分子形式使其亲脂性增强，在经皮吸收过程中溶解在角质层内使浓度升高而在皮肤内聚集，有利于疾病的治疗。肖寒露等[28]发现，pH=7．4可能是普萘洛尔透皮吸收制剂的最佳环境，且对婴幼儿皮肤的刺激性也较小。普萘洛尔为水溶性药物，透皮吸收程度有限，提高药物的剂量可能会增加吸收，但也会对皮肤的刺激性更大。因此，加入适当的透皮促进剂能增加透皮吸收率，减少不良反应。有研究表明，油溶性促进剂对于提高普萘洛尔的渗透促进作用优于水溶性促进剂，且不同剂型对透皮促进剂的选择各有差异[29]。

普萘洛尔外用制剂的发展，在解决口服剂型用量小、起效慢、不良反应多等缺陷时具有独特的优势，且制备工艺简单。药物直接作用于患处或通过鼻腔喷入发挥局部或全身治疗作用，通过透皮或鼻黏膜吸收，能避免肝脏的首过效应和对胃肠道的刺激，也可消除胃肠道消化酶对药物的破坏。药物通过皮肤或黏膜不断扩散、渗透，吸收进入体循环，可维持长效或稳态的血药浓度，提高生物利用度，减少不良反应。外用给药方便，患者顺应性好，在发生问题时可及时停药。

3 展望

近年来对普萘洛尔外用制剂的研究取得了一些成果，相继报道了局部治疗血管瘤、皮肤黑色素瘤及发挥全身治疗作用的外用剂型等，但均还处于研究阶段，用于临床的制剂还比较局限。如何解决外用制剂中表面活性剂可能引起的毒性反应、制剂稳定性的提高、更多新适应证、外用制剂治疗皮肤肿瘤的作用机制等仍还有待进一步探讨。从处方的确立到选择合适的基质，以及为提高药物透皮吸收率进行的促进剂的筛选，最终确认该剂型的适用范围，都是耗时久且非常严谨的研究。随着外用新剂型新技术研究的发展，普萘洛尔外用制剂的各项研究成果有望在今后安全、高效地应用于临床。