抗真菌药物的新作用靶点研究

吴振宇

随着真菌感染病例越来越多, 人们对于抗菌药及各种化疗药物的使用越来越频繁, 导致人体内对药抗体增加, 患真菌感染的几率越来越高。一般情况下会引起真菌感染的病菌为念珠菌属、新型隐球菌和曲霉菌3种［1］。这3种病菌导致免疫系统受损最后致死亡的几率很高。白色念珠菌的感染率很高, 新型隐球菌的感染一般是发生在中枢神经系统, 脑膜炎是最为常见的［2］。而曲霉菌往往是最为严重的, 因为其会导致死亡, 最常见的就是急性白血病。所以, 现在人们对于真菌感染的问题已经达成了共识, 认为是公共的健康问题。目前临床使用的抗真菌药物主要有多烯类、唑类、丙烯胺类、嘧啶类等, 这些药物都存在着一定的毒副作用。而且人类使用的时间过长和大量的使用都导致出现了很多的耐药株, 所以目前临床迫切的需要研究出一种高效的、安全的抗真菌药物应对现在的状况。

1 抗真菌药必备条件

研究一款新的抗真菌药物的过程很复杂, 而且由于药物本身的作用及特殊性要求必须严谨, 所以想要达到理想状态的抗真菌药物的作用靶点需要具备以下特点。①抗真菌药物作用的靶点必须是存在于大部分真菌的。②抗真菌药物的靶点不能存在于哺乳动物的细胞中。③抗真菌药物的靶点需要跟真菌导致人类生病的过程中有着紧密的联系。④具有简单的筛选方法。真菌和哺乳动物有着一定的相似性, 都是真核生物, 新陈代谢和信号传达方面的相似性更大, 所以想要找到一个真菌的靶点相对来说是一件很难的事情。不过随着近年来对于分子生物学的不断研究, 对于真菌发现了一些很有价值的药靶, 值得临床进行研究分析。

2 新作用靶点

真菌与人类细胞一样, 属于真核细胞, 细胞结构和代谢途径基本上都是相同的, 因此在进行筛选的过程中需要进行选择对人类的身体没有伤害、只针对作用到真菌的药物靶点。之前临床采用的抗真菌药物在经过长期的使用后已经出现了一些确定的药物靶点, 但是由于这些药物存在着各种的小缺点, 所以需要更进一步研究新的药物。通过研究, 研究者提出了很多的药物靶点, 还有部分的靶点已经找到了抑制剂［3］。为了更好的研究抗真菌药物, 考虑从真菌的构成部分下手,针对构成部分的任何一个靶点基因产生作用, 导致真菌死亡。

2.1 细胞壁 真菌细胞中存在的细胞壁是真菌细胞独有的,其在哺乳动物的细胞中目前还没有发现, 也就是说不存在于哺乳动物的细胞中。细胞壁整个的新陈代谢与其本身的生长于分裂有着密切的关联, 其是用来控制菌体的完整性, 如果细胞壁被破坏的话会导致整个菌体的死亡。如：棘白菌素类的药物就是以真菌细胞壁为靶点, 抑制真菌细胞壁的成长,破坏真菌细胞壁的内部完整, 使得真菌细胞壁被破坏, 最终导致整个菌体的死亡［4］。这种类型药物的药性主要是针对念珠菌属和曲霉菌属类型的, 对于隐球菌是没有任何效果的。由于哺乳动物的特殊性, 其也不会对哺乳动物产生相对的毒性, 对于患者而言, 整个的药性导致的耐受性也很好。目前我国市面上有的卡泊芬净、米卡芬净及阿尼芬净都是这种。尼柯霉素类的药物, 其破坏过程主要是抑制干扰几丁质的合成, 造成细胞壁无法生长, 导致真菌细胞的破裂, 造成整个真菌的死亡, 其在以小白鼠为病例的研究中发现, 其活性是伊曲康挫的2点多倍, 并且毒副作用很小［5］。为了把这类药物研制应用, 国外一直在研究开发。但是到目前为止, 几丁质合成酶抑制剂类的药物到现在还没有临床应用。

2.2 蛋白因子 通过研究发现真菌和哺乳动物细胞要进行蛋白合成是需要两个水溶性的蛋白因子, 其是蛋白质合成所必须的, 而且在多肽合成的过程中起着很重要的作用。目前为止, 已经研发出来的芬壳菌素及其衍生物都是根据蛋白因子中的EF2研制出来的, 称为EF2抑制剂, 其对于各种菌类的抑制效果还是很明显可观的, 抑制的效果很显著［6］。在研究真菌细胞中合成蛋白时还在蛋白因子中发现了另外一个因子EF3。但是目前对于EF3的研究还很少, 所以也还没有发现可以作用于EF3的化合物。但是根据EF3的独特性进行推断, EF3很有可能是一款很有潜力的广谱抗真菌药物, 这还有待临床进行深入的研究和发现。

2.3 双组分信号 双组分的转导系统是在20世纪80年代时在大肠杆菌中发现的, 其一般存在于低等真核生物、原核生物及植物中, 但是目前在哺乳动物的细胞中还没有发现。到现在为止, 研究结果比较明显清楚的是白念珠菌的双组分信号转导系统, 这些双组分信号转导在生物合成方面起着非常重要的作用。双组分信号转导系统是目前研究的最多的一个热门的药靶。近年来不断的进行深入研究, 通过基因敲除技术, 发现HKS及RR的功效基本已确定。在临床进行的一个血源播散性感染的模型中, 发现如果对部分基本进行敲除后, 那么白念珠菌的菌株毒性和其菌丝的形成能力都会大大减弱。目前着重进行的研究还有CHKLP和SSKLP［7］。CHKLP如果被敲株后, 也可以达到改变整个细胞壁结构、导致感应性降低的目的。SSKLP被敲株后, 除了改变细胞壁结构还可以出现对氧化应激敏感等的情况。除此之外, CHKLP和SSKLP基本被敲除的白色念珠菌对氟康唑和伏立康唑的敏感度有着很大的提高［8］。所以, 根据双组份信号转导系统蛋白的这些特性, 今后很有可能会成为一个理想的抗真菌药物的靶点。

2.4 普那米星 普那米星是一款直接作用于甘露聚糖及其他复合物的抗真菌药物, 虽然这类药物的活性跟其他药物相比较低, 但是这类药物的毒副作用跟其他药物相比较毒副作用也很低。不过对于病毒而言也存在着一定的活性［9］。

2.5 其他靶点 在真菌的细胞膜中有着一种特有的鞘磷脂-肌醇磷脂神经酰胺, 其不存在于哺乳动物中, 是通过抑制肌醇磷脂神经酰胺的合成, 使得细胞膜的形成受到阻碍,从内部破坏其细胞膜结构, 最终导致细胞的死亡。所以考虑其也同样是一个理想型的抗真菌药物靶点［10］。

随着科学技术的不断发展, 新的抗真菌药物的药靶研究也有着很大的突破, 取得了很大的进展, 不断造福于人类。今后随着真菌基因学、分子学、生物学、蛋白质学等学科的不断发展和互相的交叉学习, 不断渗透, 还有不断改进的高通量药物的筛选技术的发展, 有了这些, 相信在未来的几十年或者说在不久的将来抗真菌药物药靶的研究绝对会取得更大的突破和研究成果的, 生产出高效的、安全的、毒副作用小的广谱抗真菌药物很有希望。

总之, 只要在寻找和研究的道路上执着前行, 不放弃,随着的不断发展、不断研究, 终究会找到更合适的抗真菌药物。