胰腺导管腺癌的治疗研究进展

梁夏宜，刘军杰 综述 王夺 审校

（1. 广西医科大学肿瘤医学院，广西 南宁 530021；2. 广西医科大学附属肿瘤医院 物理诊断中心，广西 南宁 530021）

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）在西方国家致死性癌症中排第4位，其早期诊断灵敏度低且恶性程度极高，占胰腺癌的90%以上[1]。目前以手术切除为主的胰腺癌治疗方案取得了极大的进步，但病死率与发病率仍近乎持平，1年生存率＜20%[2]。研究[3]发现只有10%～20%的患者能进行手术切除并彻底治愈。然而，PDAC可切除患者的存活率仅为23%，这与PDAC产生耐药、术中可能发生种植转移、发生侵袭性转移扩散时缺乏明显的症状以及缺乏可靠的生物标志物等有关[4]。因此，急需研制新的、有效的治疗方案以提高PDAC患者的预后和生存效益。本文重在对目前PDAC的手术治疗、新辅助治疗、免疫治疗和靶向药物等有效的治疗方法进行概述。

1 PDAC分期要素治疗

从外科手术的角度来看，PDAC是根据肿瘤淋巴结转移（TNM）系统来进行肿瘤分期。AJCC第8版分期系统中在T分期和N分期上进行了较大的修订[5-7]。⑴ T分期：T1～T3分期根据肿瘤大小界定，摒弃了肿瘤外侵犯的概念；T4期指肿瘤侵犯腹腔干动脉，肠系膜上动脉和（或）肝总动脉，取消易受主观判断影响的”肿瘤不可切除”这一概念。⑵ N分期：N1分期根据转移淋巴结数目分层为N1（1～3枚阳性淋巴结）和N2（4枚以上阳性淋巴结），AJCC第8版胰腺癌分期系统较第7版更细（第7版的N分期仅笼统分为区域淋巴结无转移的N0期和有转移的N1期），定义更为清晰。⑶ 系统分期：将不伴远处转移的N2划为III期。

Saka等[8]研究发现修订后的T分期更具预测预后的价值，pT1（≤2 cm）组、pT2（2～4 cm）组和pT3（≥4 cm）组患者的平均生存期和3年生存率分别为26、18、13个月和40%、26%、20%（P＜0001）；Allen等[9]对胰腺癌的回归分析研究也发现，肿瘤直径2.2 cm、4.8 cm为两个区分预后的阈值，与第8版AJCC分期系统的分期基本一致，且使用修正版的N0、N1及N2来预测肿瘤的预后差异也有统计学意义（P＜0.001）。因此，AJCC将不伴远处转移的N2期归为III期（等同于原发瘤T4期），也能更准确地反映肿瘤预后。

转移淋巴结的数目被纳入到了最新的分期标准。Strobel等[10]分析811例胰头癌切除术中发现，转移淋巴结数目与患者的预后相关。伴有1枚、2～3枚、4～7枚及≥8枚淋巴结的胰腺癌患者平均生存期分别为31.1、26.1、21.9、18.3个月（P＜0.05），因此临床医师在胰腺癌切除术中清扫淋巴结数目将提出更高的要求。国际胰腺外科研究组（the International Study Group for Pancreatic Surgery，ISGPS）提出术中应清扫淋巴结≥15枚[11]，Strobel等[10]则建议在胰十二指肠切除术中清扫淋巴结应≥20枚，以准确评估预后。第8版分期系统的修订，能更准确预测患者预后，指导制定适宜的治疗计划并评估治疗方案的效果。

2 化 疗

2.1 吉西他滨联合治疗

吉西他滨已被作为一线治疗药物用于全身状况良好（good performance status，PS）的胰腺癌患者，但单剂量吉西他滨治疗不能明显改善总体生存率和患者的生存效益[12]。Reni等[13]研究顺铂（cisplatin）、表阿霉素（epirubicin）、氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、吉西他滨（gemcitabine）（PEFG方案）作为吉西他滨化疗后进展或复发的胰腺癌的二线治疗方案发现，平均总体生存期由7.6个月延长至8.3个月，1年总体生存率为26%。平均无进展生存期和6个月内无进展生存率分别为5.0个月和34%。虽然PEFG伴有3/4级的毒性反应（血小板、中性粒细胞减少，恶心、呕吐等），但PEFG的非血液毒性比其他以吉西他滨为主的方案少，且改良后的PEFG方案能在不影响活性的同时减低住院率和毒性。赵华等[14]研究吉西他滨联合紫杉醇或者替吉奥（S-1）治疗胰腺癌时发现后者可有效的改善患者的预后并延长生存期，因此S-1联合吉西他滨也是PDAC治疗的一线治疗药物。

2.2 白蛋白结合型紫杉醇（alnumin-bound paclitaxol，abraxane）与多药联合

abraxane与多药联合（伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙，irinotecan、oxaliplatin、fluorouracil、leucovorin）称为FOLFIRINOX方案。abraxane是一种新型的紫杉醇类抗肿瘤药，它以白蛋白为载体，增加紫杉醇在肿瘤组织的浓度和传送的同时减少紫杉醇引起的过敏反应[15]。晚期胰腺癌患者中吉西他滨联合abraxane治疗组和单剂量吉西他滨治疗组的平均生存期分别为8.5个月和6.7个月，无进展生存期分别为5.5个月和3.7个月，1年生存率分别为3 5%和22%[16-17]。虽然治疗伴有3级或4级中性粒细胞减少、白细胞减少、发热性中性粒细胞减少等不良反应[18]，但因其能显著提高患者的生存率，美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准联合abraxane和吉西他滨作为晚期和转移性胰腺癌患者的一线治疗药物。FOLFIRINOX也是有效治疗转移性胰腺癌的一线治疗药物。在FOLFIRINOX和吉西他滨治疗的研究中发现：前者生活质量显著提高，且60%的患者伴有3级/4级血小板减少症、发热性中性粒细胞减少症等不良反应[19]。Sirohi等[20]发现在75岁以下PS的患者，可避免大部分不良反应的产生，因此PS对选择FOLFIRINOX进行治疗的患者具有指导作用。

3 手术治疗

手术是可行切除术的胰腺癌患者唯一可治愈的手段。美国国立综合癌症网络对于胰腺癌可能切除的标准有：⑴ 没有远处转移；⑵ 受累的肠系膜上静脉或门静脉变形或狭窄，或静脉闭塞，但近侧和远侧通畅，允许进行血管切除和重建；⑶ 胃十二指肠动脉包绕，临近或包绕肝动脉，但未累及腹腔干；⑷ 未超过180°包绕肠系膜上动脉。对于可切除的胰腺癌患者，术前应进行R0切除的可能性评估[21]。目前可切除的手术类型有：胰十二指肠切除术（胰腺及周围器官头/体被切除）、远端胰腺切除术（尾、体、脾）、全胰切除术（全胰腺及周围器官）或姑息性手术（支架或搭桥），其中胰十二指肠切除术，是目前是最安全的方法[22-23]。对R0切除术的切缘进行组织学检测是影响术后生存率和手术的成功的最重要的预后因素，且在R1和R2切除术中，边缘组织检测出微小和肉眼可见的肿瘤时，患者的生存率显著降低；肿瘤大小和术中出血量等也是手术预后的影响因素[3,24]。

4 新辅助治疗

新辅助治疗是指在恶性肿瘤局部实施外科手术前进行放疗、化疗或放化疗，以提高患者的R0切除率和生存率[1]。研究发现术前辅助治疗能提高药物的输送、减轻肿瘤负担、降低肿瘤分期并在术中减少肿瘤种植的风险[1,25]。对可切除的胰腺癌，进行术前新辅助治疗的研究发现,直接手术+术后辅助治疗组患者的术后生存时间要比新辅助治疗+手术切除组患者短5个月，且前者的病理分期pT3～T4（86%vs.73%）、阳性淋巴数（73%vs.48%）和阳性切缘（24%vs.21%）明显高于后者[26]；对于可能切除/不可切除胰腺癌，Epelboym等[27]研究发现新辅助治疗组R0切除率较高，平均生存时间明显延长7.6个月，这与Sano等[28]的研究结果类同，后者发现与姑息化疗组相比，新辅助治疗联合手术切除组的平均生存期延长了13.9个月。

目前国内认可的新辅助治疗有：⑴ FOLFIRINOX方案，有效率为31.6%。⑵ 吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇方案，有效率为23.0%[29]。Petrelli等[30]一项Meta分析研究发现，术前以FOLFIRINOX治疗后患者的总R0切除率达40%，其中交界可切除与不可切除的胰腺癌患者的R0切除率提高到63.3%、22.5%，这表明FOLFIRINOX方案能降低肿瘤的分期。由Artinyan等[31]对术前新辅助化疗与术后辅助化疗研究发现，术前新辅助化疗明显优于术后的辅助化疗，前者平均生存期明显延长14.8个月。然而，也有研究[32-33]发现新辅助治疗对患者手术切除率和预后无实际临床效益，因此现在对于新辅助治疗的方案与临床效益仍处热议，对于最佳治疗方案的确定有待进一步高级别的循证研究。

5 靶向治疗

5.1 靶向生长因子受体

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）含有酪氨酸激酶域，能激活参与细胞周期调控等关键环节。EGFR在胰腺癌中高度表达，它与胰腺癌预后不良、发生转移以及对放化疗的敏感性有关[34]。厄洛替尼属于EGFR抑制剂，与单药吉西他滨治疗相比，能延长进展期胰腺癌患者2周的生存期[35]。研究吉西他滨和厄洛替尼联合治疗晚期和转移性癌症中显示其能改善患者平均生存率和总生存率，因此吉西他滨/厄洛替尼联合治疗获得FDA的批准，成为治疗晚期和无法切除的胰腺恶性肿瘤的首选方案[36]。研究PDAC患者人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的基因治疗发现，表达HER-2蛋白超过正常值10%的患者预后差[37]。胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）也在胰腺癌中高表达，其过度激活刺激下游通路，增加细胞存活和增殖，其与肿瘤进展程度和预后有关。McCaffery等[38]发现转移性胰腺癌联合吉西他滨和IGF1R的单抗ganitumab治疗中能延长患者有10个月的生存期，但也有研究[39]未发现ganitumab能延长生存期。

5.2 靶向肿瘤-基质相互作用

PDAC预后差的主要原因可能与PDAC组织高度耐药以及间质纤维组织增生有关。胰腺星状细胞、成纤维细胞、血管和蛋白形成密集的环境中通过表达多个分子（趋化因子，表皮生长因子，环氧合酶2等）并与肿瘤细胞发生相互作用，影响肿瘤的进展和侵袭[40-41]。周围致密的结缔组织增生形成肿瘤屏障影响肿瘤血管形成，肿瘤的营养消耗以及药物输送到癌细胞[42]。因此，肿瘤微环境是肿瘤发展的一个重要原因。为改善患者生存效益，破坏肿瘤基质是胰腺癌治疗研究的新方向。

6 免疫治疗

PDAC治疗中的免疫治疗方法可分为免疫检查点抑制剂、疫苗、单克隆抗体、T细胞治疗、细胞因子等[43]。免疫检查点抑制剂，是通过增强刺激或阻断免疫系统调节器的活性，强化现有的抗癌反应，从而更好地清除癌细胞。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4，CTLA-4），程序性死亡蛋白1（programmed death receptor 1，PD-1），以及其配体PD-L1等免疫检查点，它们在肿瘤相关淋巴细胞中表达，参与抑制肿瘤发生过程中的免疫应答，这可能是肿瘤免疫耐受的原因，靶向此通道可诱导T细胞活性，可能导致肿瘤细胞死亡[44]。靶向CD40能克服胰腺癌基质的免疫抑制活性以提高抗肿瘤活性。CD40是由免疫细胞表达的肿瘤坏死因子家族成员，其高表达与多种恶性肿瘤活性有关[45]。研究发现使用激动剂增强CD40活性时，能改善巨噬细胞活化、影响肿瘤间质的破坏以及发生特异的免疫反应，从而诱导肿瘤消退。吉西他滨和CD40激动剂抗体的结合（CP-870893）正在临床试验中，这种联合增强了肿瘤抑制细胞的积累，加快了肿瘤消退[46]。

7 微小核糖核苷酸（microRNA，miRNA）与PDAC的治疗

Li等[47]研究PDAC组织与正常胰腺组织的miRNA发现：miR-21、miR-221，miR-155表达升高，miR-34，miR-146a和miR-145表达降低。miR-155和miR-21的过度表达和晚期癌症分期以及预后差有关。miR-21能激活多种致癌信号通路反应、诱导细胞增殖、分化并发挥抗凋亡作用[48]。miR-21低表达可降低多种类型癌细胞增殖并增强药物的活性。Kadera等[49]发现吉西他滨耐药与miR-21的表达相关，因此miR-21可能被视为吉西他滨治疗的重要预后指标；miR-155影响PDAC患者的生存率、淋巴结转移、侵袭和转移，Ali等[50]发现抑制miR-155可降低EGFR和KRAS基因的表达、减少形成PDAC发展必需的蛋白质、降低细胞的增殖；miR-221的表达与相关癌症分期、转移和不可切除的肿瘤状态有关[51]；miR-34a、miR-34b和miR-34c在PDAC中低表达，其与淋巴结转移、不良预后、癌细胞的增殖和浸润密切相关[52]。靶向miRNA为PDAC治疗方法提供了一个新的研究方向，但需要解决大量基因改变可能引起的严重不良反应。

8 结论及展望

PDAC是高度致死的恶性肿瘤，手术治疗仍是其最佳的治疗手段。对不可切除的胰腺恶性肿瘤，新辅助治疗后+手术治疗可能是其最佳的治疗模式；对无法进行手术的患者，可根据患者的PS选择化疗、放疗、联合放化疗、免疫治疗或者靶向治疗等进行恰当的治疗。在PDAC治疗的整个过程中需结合各种生物标志物、基因检测等对治疗效果进行检测和监督。

目前在多学科联合诊治的基础上，急需进一步加大对PDAC发生的分子机制、各种手术方式和新辅助治疗等的研究力度，为治疗PDAC患者带来更大的希望。