不合理多药联用导致Stevens－Johnson综合征1例

丰 航，李 茁，张 鹏

（陕西省人民医院药学部，陕西 西安 710068）

Stevens－Johnson综合征（SJS）为变应性疾病，临床表现为严重的快速进展性的皮肤、黏膜斑丘疹及疱疹，高热和多脏器受累。SJS主要由药物引起，是细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和巨噬细胞活化参与的迟发型皮肤免疫反应[1]。临床有100多种药物可能与SJS的发生有关，存在高度诱发风险的常见药物有青霉素、头孢菌素、喹诺酮类抗菌药物及非甾体抗炎药、抗惊厥药，卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、多西环素等药物也可引发[2]。目前认为，SJS与中毒性表皮坏死松解症同属一个连续的疾病谱系，因严重程度不同而有不完全一致的临床表现[3]。SJS起病急，严重者可危及生命，死亡率为1% ～10%[4]。本研究中拟通过报道1例不合理多药联用致重症SJS，经大剂量糖皮质激素冲击疗法治愈却患2型糖尿病的病例，提醒临床注意用药安全。

1 临床资料

1.1 第1次就诊（社区诊所）

患者，女，62岁，于2014年12月2日主诉“发热、头痛、咽痛 1 d”，就诊于社区诊所。体格检查示体温37.8 ℃，心率 86次 ／分，血压 130 ／80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，咽部充血，扁桃体Ⅱ度大，双肺呼吸音粗，余正常。诊断为“急性呼吸道感染”，给予0.9%氯化钠注射液250 mL＋头孢噻肟钠3.0 g＋利巴韦林0.6 g＋地塞米松2 mg静脉滴注，每日 1次；5%葡萄糖注射液250 mL＋清开灵注射液30 mL＋复方丹参注射液20 mL静脉滴注，每日1次；柴胡2支肌肉注射1次；口服感冒清胶囊2粒，每日3次。

1.2 第2次就诊（社区诊所）

12月3日再次到该诊所就诊，给予静脉滴注0.9%氯化钠注射液250 mL＋头孢噻肟钠4.0g＋利巴韦林0.5 g＋地塞米松 2 mg，每日 1次；5%葡萄糖注射液250 mL＋维生素 C注射液 2.0 g＋维生素 B6注射液0.3 g＋三磷酸腺苷注射剂40 mg＋辅酶A 100 U＋门冬氨酸钾镁注射液7 mL，静脉滴注，每日1次。输液期间探视者曾反映，患者眼睛及面部皮肤发红，但医患双方均未引起足够重视。当日夜间，患者出现颜面肿胀及全身红斑、丘疹，伴明显瘙痒和皮肤紧缩感，口腔出疱、溃烂，双眼发红、疼痛。

1.3 第3次就诊（二级医院门诊）

次日上午患者就诊于某二级医院门诊，体格检查示体温 37.6 ℃，血压 120 ／80 mmHg，咽、结膜充血，躯干四肢皮疹压之褪色。初步诊断为“荨麻疹（过敏）上感”，给予查血常规、口服左西替利嗪片、静脉注射10%葡萄糖酸钙注射液10 mL(每日1次)处理。因病情未缓解，当日16：00，患者再次就诊该科，未收入院，建议随诊，同时给予5%葡萄糖注射液250 mL＋维生素B6注射液0.2 g＋维生素 C注射液 3.0 g＋10%氯化钾注射液7 mL静脉滴注，地塞米松3 mg入壶。

1.4 第4次就诊（三级医院皮肤科）

入院时情况：12月5日患者主诉“全身红斑、丘疹伴瘙痒、眼痛3 d”，入住某三级医院皮肤科。体格检查示生命体征平稳，余未见明显异常。专科检查示巩膜充血，颜面部弥漫潮红，轻度肿胀，口唇黏膜可见水疱及糜烂，口腔黏膜散在轻度出血、糜烂，全身点片状红斑、丘疹，部分融合，下肢以近端为重，瘙痒明显，无肿胀及坏死，无水疱。入院后急行相关检查，补体 C40.57 g／L，补体C1抑制因子 0.54 g／L，超敏 C 反应蛋白 15.10 mg／L，血沉（快速试验）49 mm／h。免疫病理回报，皮肤全层未见免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA），补体 C3特异性沉积。诊断为药物性皮炎（重症）、Stevens－Johnson综合征。既往史否认食物、药物过敏史，有糖尿病家族史。

糖皮质激素（TCS）冲击治疗有效：入院后每日静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg冲击治疗，3 d后减量为每日240 mg。监测血糖，同时予补钾、补钙、冲洗双眼、口腔护理及保护胃黏膜等治疗，并外用药物针对面部及皮损处治疗。12月10日，专科体格检查示四肢皮损大部分消退，躯干皮损范围缩小，颜色变淡，颜面部红斑呈暗褐色，干燥轻度脱屑，双眼充血较前明显减轻，仍有轻度涩痛，口唇糜烂好转，上覆厚层痂皮，自觉干燥不适。考虑患者病情得到控制，皮损渐消退。

引发 2型糖尿病：12月 10日，血糖为 9.2 mmol／L，甲泼尼龙琥珀酸钠剂量自12月11日起减量为每日120 mg。当日血糖监测示空腹 9.2 mmol／L，早餐后 2 h 15.1 mmol／L，午餐后 2 h 14.6 mmol／L，晚餐 后 2 h 19.1 mmol／L。由于患者血糖水平直线升高，故1 d后甲波尼龙琥珀酸钠用量减为80 mg，3 d后减为40 mg巩固治疗2 d；请内分泌科会诊后，给予注射生物合成人胰岛素R笔芯及精蛋白生物合成人胰岛素N特充，口服阿卡波糖调节血糖水平。补充诊断为2型糖尿病。12月16日，患者面部皮损完全消退，口腔黏膜及下唇皮损消退，躯干可见散在色素沉着；双眼无充血、疼痛，生命体征平稳，无发热，血糖控制平稳，可出院。出院后嘱每日晨口服甲泼尼龙片20mg巩固治疗，避免接触相关药物及致敏原。

2 讨论

2.1 不合理联合用药致病

本例SJS是由不适宜的多药联用所诱发，依据如下。

首先，用药时间与症状发生、进展关系肯定。患者首诊用药的首日及次日已出现了“皮肤、眼睛发红”的急性前驱症状先兆，只是未引起足够重视，直至次日晚症状爆发，皮肤出现红斑、丘疹，口腔黏膜溃烂，并累及双眼。这与联用地塞米松发挥抗炎与免疫抑制作用从而掩盖相关症状有关，因其作为长效TCS作用持续时间可达36～54 h[5]。患者首诊的社区诊所开具的输液问题颇多，以第1天的用药为例，当日多处明显不合理医嘱：1）患者1 d内经静脉滴注、肌肉注射、口服3种途径给药达9种，违反“能口服不肌注，能肌注不静滴”的给药原则。2）药物联用品种多，成分多而复杂，显著增加药品不良反应发生率。3）头孢噻肟钠与利巴韦林的药品说明书中虽无提示明显的配伍禁忌，但查阅文献可知两药存在潜在配伍风险，联合输液可破坏药物结构稳定性，液体中的不溶性微粒和异分子增多，导致不良反应发生[6]。4）中药注射剂大都含有酚类、杂蛋白、高分子杂质等，化学性质活泼，成分复杂，配伍后可显著增加药品不良反应。据报道，异体蛋白、杂质均有可能形成完全抗原，激发机体产生免疫应答反应，最终导致个体过敏[7]，故清开灵注射液、复方丹参注射液不应配伍。5）清开灵注射液的溶剂应选择10%葡萄糖注射液，实际选用5%葡萄糖注射液为溶剂时发生重型不良反应／不良事件的构成比较高[8]。6）5%葡萄糖注射液与复方丹参注射液配伍，不溶性微粒符合《中国药典》规定，但如与清开灵注射液配伍，随着溶液pH的改变、有关物质的变化，不溶性微粒将显著增加并沉积在毛细血管中，造成循环障碍，引起血管栓塞，引发不良反应[9]。7）复方丹参注射液联合地塞米松治疗急性呼吸道感染属于超适应证用药。8）清开灵注射液应辨证用于“外感风热时毒、火内盛所致的高热不退，烦躁不安等”，不可单纯辨病治疗。

其次，推测患者发生SJS的一个重要因素就是联用了易诱发SJS的高风险中西药物头孢噻肟钠及清开灵，虽然目前尚未见二者联用诱发SJS的报道。一方面，头孢噻肟钠不良反应以变态反应发生率最高，以皮肤及其附件损伤为主[10]；另一方面，清开灵注射液自2009年至2014年连续5年为中成药注射液不良反应／不良事件报告数量排名第1的品种，其皮肤及黏膜不良反应／不良事件发生率为2%[11]，再加上与其他药物的并用引起毒性协同作用，因此不合理的多药联用成为致SJS的关键因素。

2.2 易感人群慎用TCS冲击疗法

SJS是发病急、进展快、死亡率高的急危重症，及时准确的诊断和合理的治疗尤为重要。SJS目前没有统一的治疗方案，TCS和静脉丙种球蛋白（IVIG）是最常见的治疗用药，但其临床疗效和用法用量争议很大。国外常采用大剂量TCS短期冲击治疗，而国内常用足量TCS[1.0 ～2.0 mg／（kg·d）]控制病情后，再逐渐减量的治疗方案[12]。本病例因患者病情严重，故直接采用大剂量TCS冲击疗法，以迅速控制病情，减少了不可逆损害的形成，甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg及240 mg各应用3 d后，患者皮损大部分消退，双眼充血较前明显减轻，口唇糜烂好转。但大剂量TCS也会增加继发感染、延缓表皮愈合，诱发糖尿病、消化道出血、高血压等。该患者在对症治疗后症状明显减轻的同时，却出现空腹及餐后血糖超标，即使及时调整并减少了TCS的用量，但其血糖仍直线上升，最终诱发2型糖尿病。患者刚入院时空腹血糖为6.7 mmol／L，考虑处于应激状态，同时考虑到患者有糖尿病家族史，应属2型糖尿病易感人群。大剂量TCS冲击疗法更易诱发此类人群的潜在2型糖尿病。今后在针对这种易感人群，应慎重选择大剂量TCS治疗，也可考虑TCS联合IVIG方案，此方案虽增加了药物治疗费用，但可减少TCS的用量，降低糖尿病的发生率。

2.3 临床应重视多药联用所致药源性疾病

本例不良反应提示，处方医师一定要有安全、合理用药的意识，重视不合理联合用药所引起的药源性疾病。用药时需要严格掌握用药指征，依照药品说明书，用药尽量简单，避免不合理联用，减少不良反应及药源性疾病的发生。合理用药还要综合考虑患者情况，认真研读指南和相关文献，为患者提供最佳治疗方案。