非临床数据交换标准SEND的介绍和思考

吕婷 邱明丰

（上海交通大学药学院 上海 200240）

引言

SEND即Standard for Exchange of Nonclinical Data，非临床数据转换标准。美国FDA在2014年12月发布了Providing Regulatory Submissions in Electronic Format —Standardized Study Data（电子格式提交法规申请—标准化试验数据），此文件中正式提出了非临床数据的SEND标准。

SEND不是一个独立的标准，它属于eCTD的一部分。因此SEND是诞生于当今世界药物注册申报电子化的大背景下的。

ICH在2000年发布了CTD（Common Technical Document）通用技术文档指南。CTD是药品注册资料的统一格式，包括药品质量可控性、安全性和有效性方面内容。2003年发布第一版eCTD指南。eCTD是CTD的电子化形式，是一种更加方便，环保，高效的形式。

从2008年美国FDA采用eCTD开始至今，欧盟、日本、加拿大和澳大利亚等40多个国家/地区也已经实施[1]。

我国虽然还没有开始实施eCTD，但是药品的电子申报相比于传统的纸质申报具有许多显著的优点，是国际药品审评的大势所趋，也是我国药品审评的发展方向。因此，随时关注和了解国际电子申报的最新标准是非常有必要的。

1.实施时间表

FDA是在2014年12月17日正式发布的指南，指南明确指出对NDA（New Drug Application），ANDA（Abbreviated New Drug Application）和部分BLA（Biological License Application）申请，在该指南发布后的24个月，即2016年12月17日以后开始的动物试验必须按照SEND格式提交。对于部分IND（Investigational New Drug）申请，则在发布后36个月即2017年12月17日以后开始的动物试验必须按照SEND格式提交。

2017年8月FDA宣布接受SENDIG v3.1（非临床数据转换标准指导原则3.1版本）。NDA，ANDA和部分BLA申请，在2019年3月以后开始的试验必须按照SENDIG v3.1的要求提交。对于部分IND申请，在2020年3月以后开始的试验必须按照SENDIG v3.1提交[2]。

2.政策与法规

药学研究的数据量是非常庞大的，把这么庞大的数据进行整合本身就是非常复杂的工作。因此关于电子提交和数据转换的各项法规和指导原则多达几十个，页数超过1500页。本文着重介绍几个重要的文件。

Providing Regulatory Submissions in Electronic Format—Standardized Study Data（电子格式提交法规申请—标准化试验数据）。FDA由此文件正式发布了SEND标准。

STUDY DATA TECHNICAL CONFORMANCE GUIDE（试验数据技术一致性指导原则）。此文件也是由FDA发布的。此指导原则是为如何使用FDA接受的数据标准来提交标准化的试验数据，提供了说明，建议和一般性考虑。作为上一份文件的补充为企业提供了技术性建议，在IND，NDA，ANDA和BLA的申报中如何以标准形式提交人和动物的试验数据和相关信息。目的在于加强提交者和FDA审评部门的相互交流。是关于理解SEND非常有参考价值的一份文件[3]。

Study Data Tabulation Model （SDTM v1.5）试验数据表格样式，是由临床数据交换标准协会（CDISC）制定的。此文件定义了提交给法规部门的试验数据表格化的标准格式[4]。是SEND制定的基础。

Standard for Exchange of Nonclinical Data Implementation Guide∶ Nonclinical Studies（SENDIG v3.1）非临床数据转换标准指导原则，也是由CDISC 制定的。SEND提供了用于提交的非临床试验（动物毒理试验）表格化数据集的组织，结构和格式。SENDIG提供了基于SDTM配置标准表格化数据集的特定的域模式，假定和例证。SEND实施指导原则SENDIGv3.0支持单次给药的一般毒理试验，重复给药的一般毒理试验和致癌性试验。SENDIG v3.1补充支持呼吸和心血管安全药理试验[5]。

3.SEND的优势

非临床试验可以产出大量数据。一个两周的毒理试验可以产生200万个数据，而一个两年的长期试验可以产出50000万个数据点。传统的非临床数据以多个独立的表格形式存在，审评人员要在上百页的文件中搜索所需的数据。为了轻松地读取和审核大量的数据文件，这是FDA制定SEND的初衷。因为SEND格式能把数据整合成SEND数据集，加上可视化的工具可以实现在同一个屏幕上整理和分析各种数据。

然而在FDA发布SEND之前，对于SEND的需求就已经存在。因为传统形式下，除了FDA审评的困难，委托方在数据的整理，分析，审核和保存方面也有诸多不便。

因此，SEND的出现是由FDA，CDISC，制药企业，软件供应商，CRO共同推动的结果。因为大家存在共同的需求，新标准的建立和推行给各方都带来了便利。

SEND对于审评者提高审评效率的益处显而易见，同时对于委托方来说，优势体现在以下几个方面：

高效：收到的是一个整合的SEND数据集，避免了手动操作的错误和风险。能在提交前轻松确认试验数据和最终报告相匹配。提交的过程更加的平顺和安全。

数据分析：可以轻松地分析数据，也可以在不同试验之间进行对比分析或者与历史数据进行对照。能够看出试验的趋势或异常，从而尽早地做出正确的决定。

数据保存：一个试验所有最终只生成一个文件，而不同类型的数据以“域”的形式存在，多个不同的域共同构成了一个数据集。这样的数据集非常便于保存，大大节省了保存空间。

数据整合：一个非临床试验常常会在多个试验场点共同完成。SEND设定了控制的术语和标准化的格式，如果各个试验场点都遵循统一的标准，那么不同场点之间的数据整合将会非常简单。

4.面临的挑战

虽然SEND存在很多的优势，但是一个新标准在实施的时候也必然面对许多的困难和挑战。

首先，FDA指出如果未使用正确的格式提交非临床数据，可能直接导致申请被拒。这种结果引起的项目推迟可能错失良机从而导致巨大的经济损失。这对于医药企业来说是一个重大的风险。

因此，医药企业需要评估自己现有的信息系统是否能满足SEND格式的电子提交，如果不能满足就要立刻开始寻求解决方案。不管是内部配置相应的系统还是寻找外部合作，都应当早做准备，适应新的标准，降低风险。

其次，关于电子提交的标准和验证规则是在不断的变化和更新的。对于医药企业来说，持续地关注所有的更新并做出反应是一个很大的负担。因此，跟专业的软件提供商或者能提供完整解决方案的CRO合作可能是更加简单有效的方式。

解决了最初的系统问题，当下最直接的问题是，对于IND的提交，只有2017年12月17日以后开始的一般毒理和致癌性试验需要按SEND格式提交。而对于每个提交的项目，有多个试验，有的在要求的范围内，有的在范围外。这就需要区分每个试验的要求，按照正确的格式，存放于正确的文件夹中进行提交。这一点是非常重要的，否则提交可能会被推迟或拒绝。

5.结语

我国虽然还没有实施eCTD，但是基于全球药品审评的发展趋势，可以预见在不久的将来，我们也会跟上全球发展的步伐。同时，国内有越来越多的医药企业开始走向国际化，也会面临在国外进行申报。因此，随时关注电子数据提交标准的发展并早做准备是非常重要的。