Dj-1在细胞抗氧化应激中过程中作用的研究进展

郑应刚 彭吾训

（1贵州医科大学骨科 贵州 贵阳 550001）

（2贵州医科大学附属医院急诊科 贵州 贵阳 550001）

氧化应激反应与人体多种疾病的发生、发展过程有密切关系。在一般生理状态下，机体能够利用强大的抗氧化系统快速清除过量活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen spesies，RNS)，从而促使氧化和抗氧化动态平衡维持在正常状态。一旦机体的这种平衡状态遭受破坏，ROS和RNS将会对DNA、蛋白质和脂质造成严重的氧化损伤，从而诱发蛋白质变性、脂质过氧化以及基因突变，最终可引发细胞凋亡。

DJ－1属于PARK7基因编码，是肽酶C56蛋白质家族的成员之一。DJ－1可作为雄激素受体介导转录调节子，也可作为一种氧化应激传感器和氧化还原敏感分子伴侣，具有保护神经细胞免受氧化应激损伤和抵抗细胞死亡的作用。因此该项基因一旦缺陷将会导致常染色体隐性遗传早发性帕金森症的发生。DJ－1不但参与着雄激素受体调节及遗传性帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的发病，同时也参与着多种肿瘤的表达。DJ－1与肿瘤患者对化疗的敏感性有密切关系，能够直接影响肿瘤患者的治疗效果和生存质量。

1.DJ－1基因表达

DJ－1/PARK7基因最早发现于1997年，以往被认为是一种丝裂原依赖性癌基因，随着后续研究的不断发展，研究发现DJ－1具有多种功能，可将其作为癌症相关标志物、体内ROS水平指示剂等。

DJ－1在染色体内位于1p36.2～p36.3，是ThiJ/PfpI 蛋白超家族成员之一，具有8个外显子，分子量 20kDa，编码一个含189个氨基酸的蛋白，具有分子伴侣和蛋白酶的作用。DJ－1蛋白属于二聚体，是单体呈螺旋－片层－螺旋的三明治结构，在其羧基端有额外螺旋介导单体二聚化，在多种组织中广泛表达。一旦基因发生突变，虽然mRNA表达水平不丢失，DJ－1蛋白却较难形成二聚体，其稳定性明显下降，易被泛素－蛋白酶系统降解。

2.DJ－1氧化应激机制

2.1 通过保护线粒体功能抵抗氧化应激损伤

线粒体作为细胞ROS的重要来源，是ROS受到攻击的重要对象。有学者研究显示，DJ－1具有保护线粒体形态与功能的作用[1]。在线粒体和细胞核中DJ－1可以直接与其编码线粒体复合物I的ND1及NDUFA4两个亚基相结合，同时DJ－1作为线粒体的组成性蛋白，可与复合物I共定位，从而保持线粒体复合物I的生物活性。也有学者研究显示，在一般生理条件下，DJ－1基因发生缺失可导致小鼠细胞线粒体形态与功能发生明显改变[2]。在多巴胺能成神经细胞瘤中，在一般状态下DJ－1基因主要表达在胞质中，而在细胞核和线粒体中则具有较少的表达。当机体发生氧化应激状态下，胞质中DJ－1可在3小时内即发生移位，主要移至线粒体中。而研究表明，与在胞质内定位相比DJ－1在线粒体内的定位更能有效发挥抗氧化应激和保护细胞的作用。

2.2 通过调控抗氧化应激相关基因抵抗氧化应激损伤

研究认为DJ－1能够通过调控多种抗氧化基因表达，提高细胞的抗氧化能力。有文献报道，在多巴胺能神经元中，DJ－1能够增加谷氨酰胺连接酶活性，提高谷胱甘肽表达水平，从而发挥抗H2O2和6－OHDA的损伤作用。此外也有研究学者发现，DJ－1能够通过与多巴胺中的多巴脱羧酶与酪氨酸羟化酶相结合，进而促发挥促多巴胺产生的作用[3]。

2.3 通过调控凋亡基因抵抗氧化应激损伤

氧化应激反应可导致细胞发生凋亡，在此过程中涉及了多个信号通路。有研究表明，DJ－1能够同时调控多个抗凋亡基因，发挥抗氧化应损伤的作用[4]。此外，有学者研究认为，DJ－1自身也可被氧化，在机体细胞和脑神经元中DJ－1能够与谷胱甘肽代谢基因、线粒体基因以及PTEN/PI3K等多个目的的RNA相结合。一旦机体发生氧化应激反应，DJ－1维持在纳摩尔浓度水平即可发挥上述作用。

3.小结

综上所述，DJ－1是一种氧化应激传感器同时也是氧化还原反应敏感性分子伴侣，参与着多种细胞内的生命活动。因此，通过研究DJ－1的抗氧化应激作用机制，有助于我们更加深入的了解肿瘤、帕金森等遗传相关性疾病，可为临床疾病治疗提供重要的依据。