重症肌无力治疗现状概述

闫 敏， 张锦丽， 陶小伟， 杨彦坤综述，王璐琰审校

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody，AChRAb) 等多种抗体介导、细胞免疫依赖及补体共同参与，引起神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱传递障碍，导致骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。可发生于任何年龄，但以儿童及青壮年多见，MG最早出现受累的肌肉多为眼外肌，其次是肢体肌、咽喉肌、咀嚼肌等。但随着病情的进展则全身肌受累者增加，平滑肌及膀胱肌一般不受侵犯[1～4]，易疲劳，活动后加重，休息和胆碱酯酶抑制剂等治疗后明显缓解[5]。MG患者因肌无力在生活、劳动中受到严重影响，给患者的身体和心理造成很大痛苦，对家庭和社会也造成很大的负担，部分患者因肌无力危重造成死亡。

目前，MG治疗的研究大多数为回顾性，缺乏RCT的临床证据，因此尚没有标准治疗方案，最好的办法是遵循个体化原则，根据患者的严重程度、症状分布、疲劳感的进展程度、年龄、合并症等选择合适的治疗方案，再依据患者对治疗的反应调整方案[6～9]。MG是一种可治疗的免疫性疾病，本文就其各种治疗现状综述如下。

1 胆碱酯酶抑制剂

通过减少乙酰胆碱的降解发挥作用，可以暂时缓解症状，但大多疗效不持久，且不能影响疾病的进程。溴吡啶斯的明最常见，仅能改善症状，适用于轻度、非进展型MG，可作为一线药物[10]，起始剂量一般为30～60 mg口服，4～6 h 1次，常用量90～72 mg/d[11]。此类药物不良反应为毒覃碱样反应，可用阿托品拮抗。溴吡斯的明每天总量超过450 mg时可因神经肌肉传递去极化阻滞而导致肌无力加重伴肌束震颤，甚至出现胆碱能危象，偶可影响凝血系统而导致出血倾向。anti-musk阳性MG患者常不能耐受胆碱酯酶抑制剂，会出现严重的肌肉痉挛[12]，最新研究发现溴吡啶斯的明缓释剂会增加患者的耐受性，但仅美国和德国批准使用该药[13]。

2 免疫抑制药物治疗

当胆碱酯酶抑制剂治疗不能达到满意疗效时，需开始应用免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂抑制病理性自身抗体的产生，达到诱导维持和缓解疾病的目的，提示此法需要长期治疗。所有使用免疫抑制剂的患者都存在感染的风险，使用慢性免疫抑制剂治疗的患者的长期恶性癌变风险的机制和发生率尚未完全清楚，孕妇的潜在致畸风险也在探讨中。其治疗效果及副作用都是剂量相关的，为了使副作用最小化以达到最佳疗效，可以联合使用免疫抑制剂。

2.1 糖皮质激素(gluconcorticoid，GC) GC目前是治疗MG最常用、有效的免疫抑制剂，主要作用机制是通过抑制淋巴细胞的活化和增殖，降低细胞因子表达，抑制AChR-Ab的生成，增加突触前膜ACh的释放、促使运动终板再生和修复，增加突触后膜AChR数量[14]。其能减少患者胸腺生发中心的数量、大小。

激素对所有类型MG均有效，大约70%～75%的MG患者疗效显著，其通常在2～6 w后起效，比其他治疗方法起效快。目前常用的治疗方法包括：(1)小剂量递增疗法：对大多数患者仍首选泼尼松，起始剂量为10 mg/d，维持2 d，然后每2 d增加10 mg，最多达到60 mg/d，症状改善后逐渐减小剂量，每周剂量减少10 mg，当剂量减少至10 mg/d，每周剂量减少2.5 mg，逐渐减少至每个月5 mg或以最小有效剂量维持1～2 y后停药[15]。如果患者的症状加重，则需要调整药物至先前的有效剂量[16]。缺点是：起效慢于有些病例难以确定最大有效剂量，易出现高血压、糖尿病、骨质疏松、柯兴综合征等不良反应。(2)冲击疗法：目前常用甲泼尼龙1g静脉滴注，连用3～5 d之后递减至最低有效剂量口服、甚至隔日口服。其优点是症状缓解迅速，不良反应相对较少。但是，大剂量冲击可阻滞突触前膜释放，导致部分患者的症状在用药后周左右加重诱发肌无力危象。大剂量激素治疗时1/3到1/2的患者会出现肌无力的一过性加重，一些患者初期的病情加重可持续至3 w[17]。糖皮质激素在减量的过程中肌无力症状可能复发，在减量速度过快时可能诱发肌无力危象。

2.2 硫唑嘌呤(azathioprine，AZP) AZP是MG最常用的非激素类免疫抑制剂，通过其代谢产物6-巯嘌呤起作用，可抑制DNA合成和细胞增殖[18]。适应证为激素治疗起效较慢、效果不好或不能耐受激素不良反应的患者，通常在6～16 m后起效，在接下来的1～2 y内疗效会越来越好，这使硫唑嘌呤与激素的联合使用非常适用，可以减少激素的用量，并能降低治疗失败的患者数量[19]，但要注意骨髓抑制及肝功能损害等不良反应。

AZP通常在患者无法耐受GC，使用剂量为2～3 mg/(kg·d)，一般用药10～12 m，然后逐渐减至维持剂量1 mg /(kg·d) 或更少。大约有20%的患者应用AZP发生不良反应[20]，包括寒战、低热、全身不适等流感样症状，肝毒性以及全血细胞减少。部分患者存在更典型的过敏反应，表现为皮疹、发热及全身不适，若出现了这些症状，AZP 需暂停使用。有研究[21]表明，患者长期使用AZP 的风险是诱发恶性肿瘤。AZP 在孕妇中具有相对较低致畸风险[22]。

2.3 环孢素(cyclosporine A，CyA) CyA可通过直接结合细胞浆中的环孢素亲和素复合物，通过对钙磷脂酶的抑制作用，不仅阻止了激活的T细胞核因子调控关键细胞因子包括IL-2转录的作用，还阻止了依赖钙磷脂酶作用的自然杀伤细胞的激活以及T细胞激活的p38路径。CyA与GC及霉酚酸酯不同，其应用与循环中Treg 细胞的增加和功能无关[23]。

在中度至重度MG患者中需要快速获得疗效，可以优先选用CyA。CyA用量为4～6 mg/(kg·d)，口服，每12 h 服用1次，一般使用3 m后逐渐减量至可维持最大疗效的最小剂量，总疗程约1 y。不良反应有肾毒性、高血压、震颤、多毛症、牙龈增生、感染等。患者长期服用CyA更大的风险是诱发皮肤癌。

2.4 他克莫司(tacrolimus，FK506) 他克莫司(tacrolimus，FK506)是一种具有大环内酯结构的强力新型免疫抑制剂，在临床上受到了广泛的关注[24]。通过调节胞内钙释放通道和兰尼碱受体来提高肌肉收缩能力，通过增加细胞内的激素浓度和阻断激素分泌而影响糖皮质激素受体，并促进T细胞的凋亡。

其适用于对其他免疫抑制剂无效的MG患者。FK506起始剂量为0.05～0.10 mg /(kg·d)，每12 h服用1次，治疗时间为4～20 m。使用该药1 m后患者定量重症肌无力分数可显著下降，且可明显改善肌力，85%以上的患者可达到完全缓解或部分缓解。他克莫司是相对安全的，当然随着使用时间的延长其不良反应可能会逐渐显现，因此，临床应用中建议患者服用他克莫司2 y后，逐渐减少用量，维持最低有效剂量(1～2 mg/d)，在症状缓解的同时将治疗不良反应降到最低。有研究[25]显示，FK506 单用或联合其他免疫抑制剂治疗MG均有效，也有研究[26]表明，FK506 可有效替代激素治疗MG。

近年来，FK506作为治疗成年全身型重症肌无力(myasthenia gravis，MG)的二线药物，可用于临床症状控制不好，特别是抗横纹肌抗体阳性的MG患者[27]，FK506 表现出了良好的疗效[28～30]。

2.5 环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX) CTX 能破坏细胞内的DNA，抑制RNA合成，对体液免疫和细胞免疫均有作用，可使淋巴细胞减少，大剂量对B 细胞的抑制作用更明显，能较快地降低血清抗体水平。CTX只用于其他MG治疗药物无效者或不能耐受者，主要适用于难治性MG患者。环磷酰胺对重症肌无力伴发胸腺瘤的治疗效果比较显著[31，32]。

CTX 治疗用量为3～5 mg/kg，口服。初始剂量为200 mg/d，连用5 d，使用这种方法治疗后大多数患者有可能出现脱发，但较少出现白细胞减少、恶心、呕吐、厌食以及指甲和皮肤发生变色。CTX 的不良反应有骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染和恶性肿瘤的危险增加。

2.6 吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF) MMF通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，阻断鸟嘌呤的合成及T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖。MMF也通过降低T细胞的活化和Treg细胞的扩展来影响树突状细胞的成熟。其适用于对其他免疫抑制剂无效的MG患者。MMF的初始剂量为0.5 g/d，每12 h服用1次，连续使用4 w，然后增加至1 g/d，目标剂量为1～1.5 g/d。一般在9～11 w内可以得到改善，6 m后可以得到最大疗效[33]。对大多数患者而言，一般在12 m后可明显减少GC用量。MMF不良有报道[34]显示，长期使用MMF治疗MG后可出现淋巴瘤或淋巴增殖性疾病。

3 血浆置换(plasma exchange，PE)

PE是肌无力危象时最有效的急救措施。可以通过快速清除血浆中AChR-Ab、补体及免疫复合物，补充体内所缺乏的如抗凝因子、抗体等物质，提高了细胞的免疫功能以及体内T细胞亚群恢复，血浆置换起效迅速，疗效较好，对机体的影响较小，能有效改善大部分严重MG患者的症状[35]。但PE治疗有导致患者通过血源感染疾病的可能性，且血浆交换剂量小，丢失血浆中部分有效成分，操作要求无菌条件及费用过高、效果持续时间短，不利于在临床上广泛应用[36]。

4 静脉注射人免疫球蛋白(IVIg)

大剂量的免疫球蛋白能抑制吞噬细胞和淋巴细胞合成，中和患者体内致病抗体，清扫机体内细菌，阻断病原体对机体的危害，避免了有毒性炎性细胞因子的过度释放和毒性T细胞的减少，增强机体的抵抗能力有效改善患者肌无力症状[37～39]。大剂量免疫球蛋白冲击治疗MG危重患者，其方法简单，疗效较快且明显，副作用少，用药安全。

5 胸腺切除

其治疗机制是通过切除胸腺组织，以终止持续的抗原刺激、阻止自身免疫反应的抗原产生，去除在胸腺内合成乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)的环节。有证据表明体外培养的胸腺细胞能产生AchR-Ab，而且MG患者胸腺切除后其细胞免疫、体液免疫均受到抑制，且AchR-Ab抗体减少[40]。

胸腺瘤本身可以诱导机体自身免疫耐受的丧失，从而导致重症肌无力的发生，或使重症肌无力患者的病情更加复杂[41]，所以胸腺瘤是胸腺切除的绝对适应证。术后需要免疫抑制剂治疗且需缓慢减量。非胸腺瘤MG患者行胸腺切除术的指征通常为：AchR抗体阳性、全身型MG、发病年龄<50岁，有些研究者也建议AchR抗体阴性的MG患者也需行胸腺切除术若胸腺瘤复发，建议再次行手术切除，较药物治疗会提高患者的生存率[42]。但手术治疗并不能彻底缓解患者重症肌无力的临床症状，甚至部分患者术后重症肌无力的症状会加重[43，44]；

6 造血干细胞移

对于病情严重、肌无力危象、常规治疗无效、甚至可能导致死亡的病例，可选用造血干细胞移植。其治疗机制通过大剂量化疗和或放疗使机体免疫过度抑制，然后回输经体外免疫净化处理的造血干细胞，重建患者的造血和免疫功能，从而纠正其自身免疫功能紊乱缓解症状[45]。该疗法国内外治疗病例少，疗效尚不确切，许多问题尚需进一步阐明。

7 中医药治疗

中西同治疗在治疗MG方面也发挥着巨大的优势。认为其病机为脾胃虚弱、阳輕气血不足，治疗时主要以温肾健脾、益气活血为主攻。临床上多重用黄芪同时配合针灸等治疗MG取得了良好的效果，通过促进机体细胞免疫功能，削弱或者消除抑制性淋巴细胞活性，增强T淋巴细胞活性，对细胞免疫起到调节作用[46，47]，相对于西药治疗，中药治疗因无明显不良反应，值得进一步规范研究。

8 其它治疗

对于少数难治性患者，或不能耐受激素与上述一种或多种免疫抑制剂联合治疗的患者，可以考虑应用利妥昔单抗治疗，利妥昔单抗(rituximab，RTX)是一种针对人B细胞的CD20分子嵌合单克隆抗体，其作用于MG的机制尚未完全清楚，可能由于B细胞减少使T淋巴细胞活化降低，减少了细胞因子的产生，并增加调节性T 细胞数量并增强其功能[48]。有报道[49]RTX治疗剂量为每周使用375 mg/m2，连续4 w，随后每个月使用375 mg/m2，连续使用2 m。另外有报道[50]使用500 mg/m2单个或重复剂量，也具有较好的疗效。RTX常见的不良反应与静脉滴注有关，包括发热、瘙痒或恶心。国内外的研究发现B2-AR激动剂也可明显改善MG患者的症状。另外，有研究报道依那西普(重组的人肿瘤坏死因子的P75受体蛋白) 对部分慢性激素依赖及多数顽固MG患者可能有效。对一般免疫抑制剂治疗无效的患者，选用甲氨蝶呤(MTX)也是治疗方法之一。另外免疫调节剂治疗例如胸腺肽注射液辅助治疗也取得一定的疗效。但是这些治疗方法目前均缺乏大规模临床研究。

9 展 望

流行病学研究显示，MG的发病率逐年升高，发病年龄有逐年增高的趋势。且儿童发病率较高，随着对MG病因和发病机制研究的深入，更多更好的治疗方案逐渐出现，本文介绍的方法有的已经得到认可，有的尚在研究中。目前关于MG治疗的研究较少，但对其发病机制的研究越来越多，其免疫机制越来越明了。相信不久之后，针对其各个信号通路上的信号因子或炎症因子的药物将会应用于临床，有望大大提高MG患者的治疗效果，改善预后。