中药注射剂全周期质量管理和技术要求探析

高翔 李秋菲 罗定强 宋愿智

（陕西省食品药品监督检验研究院 陕西 西安 710065）

中药是我国的国粹，是我国人民几千年来与疾病和自然斗争总结的精华，对中华民族的繁衍昌盛做出了不可磨灭的贡献。

从1941年研生出第一个注射剂品种(柴胡注射液诞生于太行根据地）至今，我国已批准上市的中药注射剂约有140余种。它成为中药产业的重要分子和新的经济增长点。目前全国有216家生产企业，批准文号923个，市场规模几百亿人民币。在2017年中药大品种科技竟争力中中药注射剂独占鳌头，在优势治疗领域更是表现突出。

但已上市的中药注射剂，绝大部分是20世纪80年代以前研制的，由于受当时历史条件限制，基础研究严重不足、药用物质基础不明确、生厂工艺简单、质量标准水平低、控制性差，再加上上市后评价不足，临床使用不规范等，都是其出现不良反应的“罪魁祸首”。当前，中药的安全问题，特别是中药注射剂安全问题日益引起社会广泛关注，在确保其有效性的同时，全面提升安全性，是当前及今后一个时期的工作重点。下面就此做如下剖析。

1.建立完善的全产业链质量管理体系，并持之以恒贯彻落实好。参考国际标准，不断完善与提升、建立有效质量标准体系（原料、中间体、辅料、包材等）[1]。以GAP、GMP、CNAS等管理体系为工具，建立从药材种植、加工到提取生产、制剂生-产、质量检验、仓储运输全产业链统一管理体系，从源头、全过程控制质量，降低风险。

2.加强源头管理，保证中药材质量。中药材是中成药的原料，而非农副产品。由于存在认识和管理等方面的原因，中药材质量问题一直是公众的众矢之的和药品质量的重灾区[2]。据CFDA公布，2015年全国共收回140家企业144张GMP证书，其中中药饮片企业82张，占56.9%；2016年全国收回中药饮片GMP证书90张，占总数的52.6%；2017年又收回76张，占总数的48.4%。中药材质量问题虽近年来国家严管，质量有所提高，但2017年国家抽验不合格率仍达16%，为各类药品之首。因此，中药注射剂用药材必须实施GAP管理，在固定品种，产地等前提下，不断吸收现代技术，不断完善其质量标准。

3.严格生产工艺和生产过程质量。严格按GMP要求，制定完善细化操作过程（SOP），落实责任制。根据中药注射剂特点，不断吸收利用现代技术，如超细粉碎技术、超临界流体技术、超滤技术及数字化技术等，把握好生产和研究中的关键点。要按生产工序制定好控制技术，包括药材搭配、提取工艺操作和制剂工艺过程控制技术，以组分指标、指纹图谱、固形物、杂质总量、成分转移率、含量等作为判断标准。开展工艺能力评价和提升工作，对过程自动化控制，提升过程一致性；应用过程分析技术（PAT），保障产品质量。同时推进全过程标准化管理，提高制造过程工艺能力；应用先进技术，实施产品工艺控制策略，并建立实现智能化制造系统，对药材的提取、浓缩、纯化等各项工艺参数实施严格控制，提高药品质量的稳定性和均一性，达到或超过化药同制剂水平。

4.与国际接轨，不断提升质量标准，利用先进的检测手段进行质量控制。除《中国药典》注射剂项下规定的检验项目外，在全面建立指纹图谱标准的基础上，不断利用先进的检测手段对其活性成分、有效含量和有害成分等进行深入研究。中药注射剂质量的有效控制应是对其有效和杂质成分（或有毒成分）的控制。建立多指标含量测定指标，提升其质量水平。利用DNA条形码分子鉴定法等用于中药材的鉴定。加强有害、致敏物质等的检测，如外来污染物重金属、农残、黄霉曲毒素、二氧化硫残留及放射线辐射残留等，内源性的致敏、毒性及溶血成分等。

5.合理用药，预警机制，风险监控。中药注射剂在临床上出现不良反应，除药物自身因素外，临床上不合理用药更是要因[3]。其表现为非适应症用药、禁忌对象用药、违反用药注意事项、药症不符、配伍不合理、超剂量使用等等。因此要不断完善和建立中药注射剂风险管控、评价标准体系，修订完善注射剂说明书，增加风险警示，指导临床合理用药及用药安全。国家应对西医大夫进行培训，或像甘肃实施考试上岗制度，让其掌握中药使用的基本原则。完善药物警诫制度和措施，对其出现的不良反应，迅速反应，究其原因，警示后效。

综上，中药注射剂是我国中医药文化的组成部分，是现代中医药创新取得的成果，已经成为临床疾病治疗的独特手段，并正在发挥着不可替代的作用。虽然在发展过程中也存在着这样或那样的问题，甚至成为公众议论的焦点。但我们不能因噎废食，更不能全面否定和“一棒子打死”。相信随着国家的重视，对中药“注射剂再评价工作”的持续开展和深入，按照标准和技术规范对中药注射剂进行全程质量监控，其质量一定会稳定提升，真正达到“安全有效、质量可控”。