药物引起的肝损害类型及机理

刘昱婷

（浙江大学医学院附属第一医院药学部 浙江 杭州 310000）

肝脏处于肠道与机体其他部位之间的战略重地，为其完成众多维持机体代谢内平衡的重任提供了便利，例如，调节体内营养素的内平衡，参与颗粒物的滤过，生物活化和解毒，胆汁的形成和排泄等。不仅如此，肝脏接受门静脉和肝动脉双重供血，门脉系统占总肝血量的2/3，因此肝脏是暴露于经口服在肠黏膜吸收药物的第一器官。

所以，肝脏是我们维持生命活动和代谢稳态的最重要器官之一。它的重要地位和它的结构息息相关。

1.肝脏的组织结构

根据经典肝小叶观点，肝小叶是肝脏的基本结构单位，由肝细胞板、肝血窦、毛细胆管、中央静脉、门管区等组成。肝小叶呈六边形或六角棱柱形，小叶周围由围绕着中央静脉放射状分布的肝细胞索组成，小叶边角是含有门静脉和肝动脉分支以及小胆管的汇管区，由门静脉和肝动脉进入汇管区的血液混合后进入窦状隙，沿着肝细胞索渗透过滤，最终汇入中央静脉，经肝静脉出肝。肝小叶分为三个区带：小叶中心带、中间带和周带。

2.外源化学物肝毒性的生物学基础

（1）肝脏处于门静脉和肝动脉的双重循环，接受大量血液，约1.5L/min

（2）门脉系统占总肝血液供应的2/3，因此肝脏是暴露于经口吸收外源性化学物（通过肠黏膜后）的第一器官。事实上，通过该途径摄取的外源化学物的门脉浓度可能比外周血高几倍(≤50倍)

（3）主动转运系统能够逆浓度梯度转运和排泄外源化学物。

（4）肝脏是外源化学物生物转化的主要场所。

（5）肝血窦上的内皮不具有基膜，有窗孔，血液中化合物和某些细胞能直接和肝细胞接触。

（6）肝脏有大量巨噬细胞和特定的T细胞，这些细胞在外源化学物引发的某种形式的免疫细胞介导的毒性中具有重要作用。

3.药物对肝脏的损害类型

（1）脂肪变性：又称脂肪肝。病例切片HE染色下观察，镜检可见肝细胞内充满众多圆形空泡，严重者可将细胞核推向外周。若要证明空泡内为脂肪则需使用冷冻切片和特殊染色。以下几个事件可导致脂肪肝的发生：肝脏游离脂肪酸供应过量；甘油三酯循环障碍；脂肪酸合成或酯化增加；脂肪酸氧化降低；极低密度脂蛋白合成或分泌下降等。

（2）细胞死亡：分为坏死和凋亡。坏死的特征为细胞肿胀、渗漏、核解离及炎症细胞迁入。肝细胞死亡模式有灶性、带性、全小叶性三种。灶性细胞坏死的特征为单个或单个肝细胞随机死亡；带性坏死主要指门周区或小叶中心区的肝细胞死亡；全小叶性坏死即为整个肝小叶的细胞区域性坏死。

（3）胆汁淤积：即为胆汁生成量下降或胆汁中某一成分分泌障碍。其表现为：正常情况下胆汁中浓缩化合物的血清水平增高。药物毒性导致的胆汁淤积可以是暂时也可以是长期的。大量胆汁淤积时常伴有细胞肿胀、细胞死亡、炎症等。

（4）胆管损伤：是胆汁淤积的一种，又称胆管损伤性胆汁淤积。常见生化改变为胆管酶，尤其是碱性磷酸酶的血清水平急剧升高。此外，血清胆盐及胆红素水平也升高。短期内胆管腔内出现受损细胞碎片及门管区出现炎细胞浸润；长期可导致胆管增生及胆管纤维性样变。

（5）肝血窦损伤：肝血窦实际是肝脏一种特殊的毛细血管，内壁有众多高渗透性窗孔。肝血窦窗孔增大时，红细胞滞留，可发生肝血窦阻塞，随后导致肝充血，随即导致机体其他部位休克。随着红细胞滞留，肝血窦内皮细胞壁的进行性解构可导致其完整屏障出现裂隙进而破裂。

（6）肝硬化：发生于慢性肝损伤末期，常由慢性酒精中毒、病毒性肝炎、胆道阻塞或长期、过量服用对肝脏有直接毒性的药物及长期接触有毒化学物质导致。其特征为：直接损伤或炎症反应导致大量纤维组织蓄积。中央静脉和门管束周围均可发生纤维变性。化学物质反复攻击使受损的肝细胞被纤维瘢痕取代。随着胶原的持续沉积，肝脏的结构被完整性被纤维瘢痕取打乱，随后纤维瘢痕组织将余下的肝分为单个再生细胞的肝细胞小结，发生肝硬化。

（7）肝脏肿瘤：化学诱发的肿瘤形成包括最常见的来源于肝实质细胞的肝细胞肿瘤和罕见的来源于窦状隙壁血管内皮的恶性程度极高的血管肉瘤。

4.药物对肝脏的损害机理

4.1 实质性损害机理

（1） 细胞毒性损害

脂肪肝：脂肪变性是甘油三酯在肝细胞内聚积。肝内甘油三酯可有三个方面来源，即来自贮库的脂肪酸向肝内转移、直接从肠道吸收和在肝内合成。理论上说，脂肪变性的产生，是因为来自贮库或膳食的脂肪酸的数量增加，或肝内合成增加，或因为肝内的移除减少。对于毒性药物来说，引起脂肪变性的主要原因就是由于细胞内甘油三酯排出障碍，如甲氨蝶呤。原因是：极低密度脂蛋白的脱辅基蛋白组分合成减少；形成甘油三酯、磷脂和脱辅基蛋白复合物的组合过程失灵；胞浆膜的改变。这些损害在肝内脂质含量正常或者升高的时候都能引起肝内脂肪转运的抑制并导致脂肪变性。

坏死：药物的毒性引起组织坏死的机制目前仍在研究中，目前较权威的有缺氧理论、亚微细胞器损害理论、脂质过氧化理论、共价结合理论、细胞内钙流失控理论。不同的肝毒物质引起膜损害的分子基础各异。

（2） 胆汁淤积性损害

有五种情况可产生胆汁淤积：①胆管、胆小管、肝细胞的毛细胆管膜或其ATP酶的活性受到损害；②主动转运胆汁成分进入小管所需的能量受到干扰；③进入胆汁的胆酸在合成或者转运过程中有缺陷；④把物质代谢转化为排除所需的分子基团的过程中有缺陷；⑤胆汁中胶分子团有物理化学的改变。

化学毒物可通过各种不同机制在不同部位损害胆汁的形成：①紧密连接形成了血液与胆小管腔之间的结构屏障，紧密连接渗漏的增加使溶质从胆小管漏出。这些细胞旁的连接提供了溶质在血液与胆小管腔方向扩散的一定大小和带电荷的屏障，而水和小的离子可以穿越连接扩散。②破坏细胞骨架结构与功能完整性的化学物质通过减少胆小管收缩的速度和力量或减少穿越肝细胞的速度影响胆汁的形成。例如鬼笔环肽，能结合于细胞骨架肌动蛋白微丝，引起肝细胞胆小管收缩，出现剂量依赖的减慢。③参与胆汁形成的转运体的抑制是免疫抑制药物环孢素引起的胆汁淤积作用的主要机制。血清胆汁酸和胆红素水平的增高和胆汁流的减少是全身环孢素治疗的常见副作用。

4.2 药物对肝慢性损害机理

（1）肝硬化：在实验动物中引起坏死的肝毒物质能引起硬化，故可认为坏死是硬化的先兆损害，而脂肪变性不尽然。肝硬化发生的机制跟其病因有关，其中和肝硬化有发生发展联系的主要是中毒性肝炎。长期或过量服用直接对肝脏有毒性的药物或接触某些化学毒物可引起中毒性肝炎，随后导致肝硬化，也可能直接导致肝硬化，如乙醇。

（2）癌变：目前较为盛行的化学致癌学说是体细胞突变学说，许多化学致癌物能与遗传基因的物质基础核算发生化学或物理反应，理论上必会影响细胞的结构和功能，引起碱基的突变。肝硬化和肝癌有密切的发生发展关系，据统计，一般经过7年左右的时间肝硬化便可发展为肝癌。

5.结语

药物毒理学研究新思路、新技术的发展正是迎合了现代生物学、现代药学的发展而发展起来的,也适应了当今毒理学发展的基本趋势，药物毒理学的新技术、新思路在研究和应对肝脏和其他脏器的化学性损害方向将有很大帮助。

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