线粒体功能障碍与年龄相关性眼部疾病的关系

李晓彤，秦宇，赵江月，张劲松

（中国医科大学附属第四医院眼科，中国医科大学眼科医院，辽宁省晶状体学重点实验室，沈阳 110005）

线粒体是细胞能量产生的主要部位。此外，线粒体还对维持细胞的完整性和生存发挥着关键性的作用，如活性物质的产生和清除，钙的调节，类固醇的生物合成，核苷酸的代谢，以及细胞凋亡的启动［1］。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍与年龄相关性疾病有关，可导致多种慢性疾病的发生，如神经变性［2-3］、心肌病［4-5］、糖尿病［6-7］。

日常生活中，眼部不断暴露于可见光 （特别是蓝色区域，波长475～510 nm） 、紫外线 （UVA波长320～400 nm和UVB波长280～400 nm） 等多种线粒体损伤剂中，这种潜在的破坏性微环境增加了线粒体损伤及眼部功能障碍的风险［8-9］。线粒体来源的活性氧 （reactive oxygen species，ROS） 含量的升高与眼前、后段的疾病密切相关［10-11］。此外，编码线粒体蛋白的线粒体基因或核基因的遗传突变能够引起呼吸链功能障碍、线粒体DNA （mitochondrial deoxyribonucleic acid，mtDNA） 复制异常及消耗增加，从而导致线粒体功能障碍有关的眼部疾病的发生发展［12］。本综述总结了与线粒体功能障碍有关的年龄相关性眼部疾病的生物学特点以及两者之间的关系，并探讨了针对线粒体功能障碍采取的治疗方法。

1 线粒体的生物学特性

线粒体由内膜和外膜构成［13］，这2层脂质膜控制着线粒体的分裂与融合。线粒体通过不断的融合、分裂活动来维持其形态和功能，并参与细胞分裂、增殖、分化和凋亡等众多生物学过程［14-15］。线粒体内膜含有多种蛋白质，承担着复杂的生化反应，参与氧化磷酸化的氧化还原反应及三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的合成。此外，线粒体基质内含有细胞的遗传物质核糖体、tRNA及tRNA合成酶、多拷贝的mtDNA及其复制所需的酶。

1.1 线粒体的基因组

线粒体是1个含有多拷贝的16 569 bp环状mtDNA的半自发细胞器。线粒体基因组编码37个基因，其中，13个基因编码氧化呼吸链中的蛋白质，24个基因编码蛋白质合成中所需的tRNA和核糖体RNA［16］。此外，线粒体基因组还包含调节转录开始和DNA合成所需要的非编码区，该区有2个高多态性的高变区 （HVS-Ⅰ和HVS-Ⅱ）［17-18］。mtDNA极容易受到氧化损伤的影响［19］，部分原因在于它与生成ROS的内线粒体膜紧密相连，且不包含被认为是ROS物理屏障的组蛋白。此外，mtDNA的复制及修复与核基因组DNA （nuclear deoxyribonucleic acid，nDNA） 不同，在有丝分裂后期的细胞 （如视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞） 中仍继续进行。mtDNA的修复依赖于nDNA转录的蛋白质，且不存在核苷酸切除修复途径和重组修复途径。mtDNA、nDNA突变导致的mtDNA稳定性丧失均能导致线粒体功能异常和疾病发生［20-21］。虽然一些研究［22-23］也发现线粒体具有多种替代DNA修复的途径，如双链断裂修复、错配修复、烷基化碱基修复，但线粒体基因组的复制及修复远不及核基因组稳定。因此，通常认为与nDNA相比mtDNA更敏感。

单个线粒体可能含有0～21个mtDNA分子。在正常的细胞中，mtDNA分子是相同的，称为同质性。通常同质碱基的替代是非致病性的，但某些同质mtDNA的突变也可致病，如ND4基因中的G11778A的突变是眼部疾病的致病因素［24］。由于线粒体基因组的多倍体性质，野生型和突变型的mtDNA可能在单个线粒体中共存，称为异质性。在转录的线粒体基因内，异质的mtDNA可影响基因产物的表达和（或） 活性，但通常需要突变mtDNA达到80%～90%才能产生临床表型。在异质谱系中，具有较大量的突变mtDNA的个体有较高的视力丧失风险。由于与nDNA编码的线粒体蛋白及环境因子的相互作用，特定于mtDNA突变的致病作用更加复杂化。这些突变经历有丝分裂后，正常和突变的mtDNA可以同时存在于相同的组织细胞内。mtDNA异质性产生了随时间积累蛋白质变化的现象［25］，最终导致眼部疾病的发生。

1.2 线粒体的代谢作用

众所周知，线粒体是细胞的能量来源，可以通过氧化磷酸化过程产生大量的ATP。线粒体内膜上含有1个复杂的氧化磷酸化系统，氧化呼吸链由移动电子的载体辅酶Q、细胞色素c和4种呼吸复合物（复合体Ⅰ～Ⅳ） 组成，能够进行底物氧化并驱动质子从线粒体基质移动至膜间隙。线粒体能通过ATP合成酶利用内膜上的质子电化学电势差 （ΔP） 驱动ATP合成，将质子转运与ATP生成相耦合［26］。呼吸链中合成ATP的复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ是双重遗传控制的。mtDNA编码的13个蛋白质都是氧化磷酸化系统的组成部分，其余的线粒体呼吸蛋白质由nDNA编码［27］。眼作为高能量需求的器官，特别容易受到线粒体损伤及ATP/ADP异常的影响。最常见的眼部线粒体疾病Leber遗传性视神经病 （Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是一种青少年时期发展的双侧、无痛、亚急性中央视力丧失的遗传性疾病，是由于编码呼吸链中复合物的mtDNA突变导致。超过90%的LHON谱系携带3个mtDNA点突变中的1个（m.3460G：A，m.11778G：A，m.14484T：C） ，所有这些突变影响的都是编码呼吸系统复合物Ⅰ的基因［28］。目前已经利用LHON鉴定了其他几种mtDNA突变，其中大多数也发生在呼吸链中。

线粒体结构是高度动态的，通过不断的融合和分裂以满足细胞不同状态下的能量需求［29］。线粒体融合除了依赖GTP、内膜的膜电位 （ΔΨ） 等能量代谢改变外［30］，还需要3种融合蛋白，包括位于线粒体外膜的Mfn1/2及位于线粒体内膜的Opa1。而线粒体膜电位对视神经萎缩相关蛋白1 （optic atrophy 1，OPA1） 的加工和水解有调节作用。线粒体代谢作用和线粒体融合之间存在相互依赖性，正是由于这种调控机制的复杂性，当线粒体中的某一环节发生异常，编码线粒体蛋白的线粒体基因或核基因异常引起呼吸链功能障碍，线粒体损伤逐步累积，将导致疾病的发生发展［31］。

1.3 线粒体产生的ROS

细胞内部形成的ROS绝大多数由线粒体产生。在呼吸链中，复合物Ⅰ和Ⅲ不可避免地形成超氧化物。尽管ROS是细胞信号传导调节的重要参与者，但是当细胞含有过多的ROS时，就会对DNA、蛋白质和脂质等细胞大分子造成损害。O2· （超氧阴离子自由基） 可以与锰超氧化物歧化酶发生歧化反应转化为H2O2。在氧化还原活性金属离子存在的条件下，H2O2可以产生高反应性的羟基，导致mtDNA多个位点的损伤。不仅如此，ROS还会影响电子传递及能量代谢过程中的许多线粒体酶，包括细胞色素c氧化酶、肌酸激酶、ATP合成酶和ADP载体等［32］。眼作为特殊的器官，长期暴露于可见光中，细胞内的线粒体可通过与线粒体光敏剂 （如细胞色素c氧化酶） 相互作用产生过多的ROS，导致线粒体功能障碍。研究［33］表明，眼内的特定组织也可以产生非线粒体来源的ROS，如脂褐素 （视网膜色素上皮细胞中累积的年龄相关色素） 是ROS的有效光诱导发生物；在微血管内皮细胞中，NADPH氧化酶是超氧化物的主要来源。这些ROS也可促进线粒体的外源性氧化损伤，加剧线粒体功能障碍。这种氧化所致线粒体损伤的逐步累积被认为是许多年龄相关性眼病的发病机制［10-11］。

2 线粒体与眼部疾病

大量研究表明，越来越多的年龄相关性眼病涉及线粒体功能障碍。其中，线粒体来源的ROS含量的升高与发生在眼前、后段的疾病密切相关。遗传性线粒体基因突变及氧化损伤所致的线粒体损伤的逐步累积是导致年龄相关性疾病发生发展的重要因素［34］。

2.1 年龄相关性白内障

年龄相关性白内障又称老年性白内障，是最常见的白内障类型，随年龄增加其发病率显著升高。虽然白内障的发病机制较为复杂，但相当多的证据表明，线粒体功能障碍及ROS失衡是年龄相关性白内障发生的重要原因［35］。晶状体由前方晶状体上皮细胞和赤道部的上皮细胞向后移动分化成的晶状体纤维细胞构成。在此过程中，晶状体纤维细胞逐渐失去细胞核。晶状体上皮细胞和新分化的纤维细胞是含有线粒体能够进行氧代谢的细胞。晶状体需要有稳定的氧化—抗氧化系统才能维持其透明度。但由于晶状体存在于高度氧化的微环境中，光、紫外线和高氧通量的损伤持续存在，可强烈地促进晶状体上皮细胞的氧化损伤、线粒体损伤，ROS产生增加，使晶状体中蛋白质巯基丢失，氧化物质残留，产生高分子量聚集体［36］。氧化应激所致的线粒体损伤在晶状体中累积，最终将导致晶状体发生浑浊。此外，晶状体纤维不断生成并将原先的纤维挤向中心，陈旧的纤维聚集于晶状体核，此处的蛋白更易受氧化应激的损伤［37］。正是由于人类晶状体细胞对氧化损伤高度敏感，当线粒体发生功能障碍时，极易引起晶状体混浊［38］。

2.2 青光眼

青光眼是全球第二大致盲眼病，视神经萎缩和视野缺损是其重要特点。其视神经的病理改变与在原发性线粒体疾病的视神经病变中观察到的视神经杯状萎缩相似［39］。视神经包裹线粒体，使其更容易受到视网膜神经节细胞 （retinal ganglion cells，RGCs） 的线粒体呼吸功能下降的影响［39-40］。青光眼眼内压升高可导致视网膜氧化应激，加之光暴露等危险因素，RGCs的线粒体功能受到严重影响并增加ROS的产生。有证据表明，线粒体功能障碍可能会进一步降低RGCs产生生物能量，增加细胞对氧化应激的敏感性。研究［41］发现，OPA1过表达对青光眼小鼠模型的RGCs具有保护作用，能降低细胞凋亡率，并可减少青光眼视神经的变化。正常眼压性青光眼与编码线粒体蛋白的几种mtDNA变异序列的累积有关。研究［42-44］发现，小梁网对氧化应激诱发的损伤有特殊敏感性。

2.3 糖尿病性视网膜病变

糖尿病性视网膜病变是导致失明的主要疾病之一，其发病机制包括视网膜线粒体的进展性功能障碍、高血糖、mtDNA损伤和视网膜毛细血管细胞凋亡加速等［45］。已有研究［45］证实线粒体功能障碍在糖尿病性视网膜病变中起重要作用。糖尿病患者的视网膜线粒体氧化应激增加，复合体Ⅲ是活性氧增加的主要来源之一。超氧化物在糖尿病大鼠的视网膜和高糖培养基培养的视网膜血管内皮细胞中均升高。糖尿病大鼠视网膜中H2O2含量增加，出现膜脂过氧化和DNA氧化损伤。视网膜中ROS的长期过度产生可导致糖尿病线粒体功能异常。高血糖诱导的线粒体电子传递链中超氧化物过量生成，通过抑制GAPDH活性激活高血糖损伤。基质金属蛋白酶2 （matrix metalloproteinase 2，MMP2） 是糖尿病性视网膜病变中的重要蛋白，它在糖尿病视网膜细胞中被激活并促进凋亡［46］。活化的MMP2通过热休克蛋白60损伤连接蛋白43，进而引起线粒体膜降解，激活细胞凋亡。抗氧化治疗，如主要线粒体超氧化物清除酶锰超氧化物歧化酶的过表达，可降低MMP2介导的线粒体损伤并抑制糖尿病性视网膜病变的发展［46］。但治疗时机很重要，因为动物研究［47］已经证明氧化应激不仅促进糖尿病性视网膜病变的发展，还能产生代谢记忆，在血糖控制良好时对视网膜病变好转产生抗性，这种代谢记忆可能归因于受损物质在线粒体中的积累及ROS的损伤作用，即使在良好的血糖控制下也不容易消除。晚期糖基化终产物的积累也与代谢记忆有关［48］。与此同时，mtDNA的突变也与1型糖尿病的耐药性有关。如在编码NADH脱氢酶亚基2的线粒体基因中，单核苷酸变化（C5173A） 可致甲硫氨酸取代亮氨酸，从而导致耐药性的产生［49］。糖尿病诱导的氧化应激的抗氧化剂清除已经成为近年研究的主题。

2.4 年龄相关性黄斑变性

年龄相关性黄斑变性也称老年黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD） ，大多发生于45岁以上，其患病率随年龄的增长而增高，是当前中老年人的重要致盲疾病。目前认为线粒体基因组功能障碍参与了临床及动物模型的AMD［50-51］。随着年龄的增长，视网膜色素上皮细胞中线粒体的数量和面积显著减少。最近，已经发现与AMD发病有关的mtDNA单倍群。许多研究［51］也证实由mtDNA损伤引发的线粒体功能障碍是视网膜老化和AMD发展的基础。由于RGCs不被来自短波长光的黄斑色素保护，因此特别容易受到光诱导的损伤［52］。老年人的视网膜中光感受器外部片段产生的ROS增加，mtDNA的缺失和损伤增加。此外，在敲除锰超氧化物歧化酶的小鼠视网膜中产生了与“干”AMD类似的病理损伤［53］。此外，有研究［50］在AMD患者和年龄匹配对照组之间比较了视网膜和血液中的mtDNA，结果发现视网膜细胞比血液中存在更多的mtDNA重排和缺失。这些mtDNA基因组的改变似乎能够随着时间的推移在病变的RGCs中积累，持续加剧视网膜的损伤，最终导致视力丧失。

3 总结

线粒体与老化密切相关，在年龄相关性眼病中具有重要作用。随着人类预期寿命的不断增加，迫切需要有效的方法预防或延缓如青光眼，白内障、AMD等年龄相关性眼病的发生。虽然目前的临床治疗方案不涉及靶向线粒体治疗策略，但减少氧化应激损伤和线粒体功能障碍的发生，维持mtDNA的完整性，是未来研究中必须面对的挑战。

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