干细胞产业发展探索：浅谈上海市东方医院在干细胞转化领域的实践

何斌 郑天慧 赵庆辉 汤红明

一、干细胞概念与内涵

干细胞是一类原始而未特化细胞，具有自我更新和多向分化潜能，一方面通过自我更新获得更多干细胞，另一方面在一定条件下分化为某种特化细胞[1-2]。公众熟悉的造血干细胞就是一种成体干细胞，迄今已经在临床应用半个多世纪，挽救了数十万患者的生命[3]。干细胞是一种重要的细胞资源，具有巨大的研究价值和临床应用前景。干细胞及其衍生组织、器官可以应用于临床，形成一种全新的治疗手段或“药物”，推动再生医学和替代医学的发展和产业化，对提高人类生活质量意义重大[4]。利用干细胞对损伤细胞进行修复或替代必将成为人类克服疾病最有效手段之一，利用干细胞治疗技术征服人类难治性疾病具有无限广阔的前景[5-6]。

二、我国干细胞的发展现状

在973计划、863计划、国家科学自然基金和国家重大科技专项等国家级科技项目的支持下，特别是在中科院的干细胞先导项目的引领下，我国的干细胞基础研究与技术建设取得了较大较快的进展。仅2016 ～ 2017年间国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项支持的项目团队，在国际顶级学术期刊《自然》《细胞》杂志及其系列子刊上，发表40余篇文章。但自2004年国家食品药品监督管理局下发第一个干细胞药物临床试验批件以来，CFDA批准的2005年以前申报的3个干细胞产品，时至今日仍没有一个获准上市。由于缺乏规范和受伦理等限制，我国干细胞临床研究一度停滞，干细胞转化远远落后于国外。

在这样的背景下，2015年7月发布的国卫科教发[2015]48号《干细胞临床研究管理办法（试行）》（以下简称“管理办法”）和国卫办科教发[2015]46号《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》（以下简称“指导原则”）两文正式颁发。 “管理办法”对于开展干细胞临床研究的医疗机构有严格的规定，包括三级甲等医院，具有与所开展干细胞临床研究相应的诊疗科目；依法获得相关专业的药物临床试验机构资格等[5]。目前全国首批通过卫计委和食药监总局备案的干细胞临床研究机构备案机构共102家，但仅有7家机构申报的8个项目完成干细胞临床研究项目备案。其中细胞类型包含胚胎干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、肺脏干细胞等不同分化潜能的细胞类型，适应证包括、急性心肌梗死、小儿脑性瘫痪、银屑病、卵巢早衰合并不孕症、帕金森病、肺病、膝骨关节炎和黄斑变性。

上海东方医院建院之初，医院品牌、人才队伍、研究基础等都偏弱。近年来，医院通过注重科研与临床紧密结合，已在科研转化领域形成了一定的基础[7]。为打造医院特色，上海市东方医院前瞻性布局干细胞产业，利用地处张江国家自主创新示范区和中国（上海）自由贸易试验区可先行先试之区位优势，多年来举全院之力率先开展了干细胞转化的实践与探索，目前医院已经成为华东地区干细胞转化的核心基地，通过干细胞转化的实践实现了弯道超车。本文就上海市东方医院在干细胞领域的探索进行简要阐述。

三、东方医院探索干细胞产业的新模式

（一）搭建转化平台

要发展干细胞产业就必须要有物理基础，在2013年东方医院就提前布局干细胞产业发展，建立涵盖干细胞制备与质检服务平台、干细胞技术产品中试平台、干细胞产业推广服务平台三大服务平台的干细胞产业基地。形成了干细胞制备、临床前研究、临床研究、成果专业、产业推广的全产业链。基地已完成8 000平方米场地建设，建立了符合国际质量控制标准的干细胞收集、分离、分选、纯化、扩增培养、存储系统，建立了质量管理SOP体系，包括实验室人员、培训、仪器、耗材、质控等管理制度；建立了实验室环境监控与检测系统，拥有大动物手术室、多种疾病相关的动物模型及行为学分析系统，能为有转化前景的干细胞项目提供统一的临床级标准的细胞制备及临床前研究平台；建设种子库（母库）、主库（扩增库）、工作库（应用库）、产品库、第三方细胞储存库理念的干细胞资源库，可为高校、科研院所、企事业单位等提供可满足科研、临床、药物筛选等需求的细胞来源。与同济大学生命科学与技术学院合作建立再生医学研究所，聚焦干细胞临床中产生的共性问题与关键科学问题。

在内涵建设方面。平台已建立完善的干细胞临床研究机构和干细胞技术产品安全性有效性评估系统，包括干细胞质量评价标准和检测设备设施情况和干细胞临床研究立项程序；已成立干细胞临床研究学术委员会与人体细胞临床研究伦理委员会，拥有完善的专家团队和工作制度；制定了临床研究项目申报流程图，所有临床研究项目正式提交医院伦理委员会以前都要经过统计学专家帮忙设计把关，所有临床研究项目都要按照管理办法要求进行审查评估，通过伦理审查后方可正式实施。

（二）创新管理模式

东方医院采取理事会领导下的中心主任负责制，理事会为中心的决策机构，中心办公室主任负责中心的日常运行工作，同时设立专家咨询指导委员会、学术委员会、伦理委员会。由5人组成的理事会，主要负责增选与补选理事、审批基地的发展规划和工作计划、制定和修改基地章程、决定其他重大事项；由21人组成的专家委员会，主要负责宏观审议基地的科学研究发展方向、指导基地制定发展规划；由15人组成的干细胞临床研究学术委员会，负责干细胞临床研究项目的科学性审查以及干细胞技术评估；由11人组成的人体细胞临床研究伦理委员会，负责干细胞临床研究的伦理审查；另外特别设立了干细胞基地办公室，专门负责组织和督促项目的执行落实。

（三）创新人才引进机制

人才是东方近年来快速发展的根本。东方医院人才引进采取职业多元化，坚持人才未必为我所有，但要坚持为我所用的原则，联合中国科学院上海高等研究院、干细胞产业优秀国企、民企的科研骨干人员，实现研究员、博士生导师的互聘、兼职，建立推动人才和智力资源共享的新机制。通过课题任务外包的形式，聘用干细胞领域专家，兼职双聘长江学者、中组部“千人计划”入选者等作为干细胞基地科学顾问，目前拥有包括院士2人、973首席科学家5人、长江学者5人、863首席科学家5人、中央千人计划3人、国家重点研发计划首席科学家5人、中央青年千人计划10人等各类干细胞人才200多位，是国家创新研究群体单位。人员由干细胞基础研究团队、技术研发团队和临床研究团队三方面人员组成。

四、东方医院取得的初步成效

（一）成立社会团体

1.牵头成立了上海干细胞产业联盟。2013年6月24日，东方医院联合大学、企事业单位、科研院所等63家单位，作为理事长和秘书长单位牵头成立了“上海干细胞产业联盟”，目前联盟单位已扩增至80家。

2.发起成立沪上首个跨产业创新联盟。以干细胞产业基地为依托，东方医院联合上海市生物医药行业协会、复旦大学附属中山医院等9家单位联合发起成立的上海市智慧医疗产业创新联盟，于2015年10月20日在浦东正式成立。

3.作为会长单位成立中国整形美容协会干细胞研究与应用分会。该分会已于2017年10月20 ～ 22日在海南博鳌成立。旨在团结全国从事整形美容及干细胞研究与应用行业的专家，共同推进和提高我国干细胞在整形美容领域研究与应用的学术水平，培育和规范行业行为，维护从业者的合法权益，拓展干细胞在整形美容行业中的应用。

（二）承担重要项目

1.获批干细胞转化医学产业基地项目。东方医院作为承担单位于2014年12月底获批上海张江国家自主创新示范区专项发展资金重大项目——上海张江国家自主创新示范区干细胞转化医学产业基地项目（项目批准号ZJZXZD-201402），总经费投入2.55亿元，政府投资1.05亿元，医院匹配和社会融资1.55亿元。

2.获批为沪首批“四新”经济创新基地。2015年7月，在上海市经济和信息化委员会和上海市张江高新技术产业开发区管理委员会的大力支持下，东方医院干细胞转化医学产业基地作为全市唯一一家非企业单位，获批为上海市首批50家“四新”经济创新基地建设试点单位。

3.获批国家重点研发计划。东方医院作为承担单位获批2016年国家重点研发计划“干细胞及转化研究”试点专项2项，分别为：（1）《神经系统和心脏相关重大疾病组织干细胞和病理组织库》；（2）《利用体内微环境实现糖尿病中胰岛细胞转分化再生的机制研究》，获批经费共3 600万元。2017年度获批国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项3项，分别为：《干细胞治疗心衰》《骨髓间充质干细胞调控机制及其与造血干细胞的相互作用研究》《干细胞衰老的遗传和表观遗传调控》，总经费5 406万元。

（三）推动临床研究

1.首批通过国家干细胞临床研究机构备案的机构。2015年12月8日国家卫计委要求开展干细胞临床研究的机构按照“管理办法”规定，提交机构备案申请。上海市提交机构备案申请的机构一共有12家单位。2016年10月24日，首批通过干细胞临床研究机构备案的医院，共16个省市30家医院，上海市东方医院位列之一。

2.首批完成国家干细胞临床研究项目备案的机构。2016年11月28日，按照“管理办法”要求，东方医院已正式向上海市卫计委提交《人脐带间充质干细胞治疗心衰的临床研究》与《人自体支气管基底层细胞治疗间充质肺病的临床研究》两项干细胞临床研究项目备案书面材料。2017年3月16日医学研究登记备案信息系统公示首批完成国家干细胞临床研究项目备案的6个项目（后增加至8个项目），东方医院备案的《人自体支气管基底层细胞治疗间充质肺病的临床研究》项目完成了备案。2017年9月4日向上海市卫计委提交干细胞临床研究备案项目新项目2项，目前正在等待国内审查。

（四）提升社会影响

1.辐射长三角地区相关企业。东方医院积极响应国家深入推进协同创新和开放创新、构建高效强大的共性关键技术供给体系、努力实现关键技术重大突破的号召，充分利用自身干细胞转化医学产业基地的人才、技术、研发、资金、管理等优势，对长三角地区相关干细胞企事业单位发挥辐射作用，目前正在或已与苏州大学、上海联祥生命科技有限公司、上海比昂生物医药科技有限公司等众多干细胞产业企事业单位积极洽谈，达成合作协议10余份。

2.牵头开展广泛的国际合作。东方医院已经引进或协议将引进瑞士日内瓦大学的细胞治疗技术、美国梅奥医学中心的C-Cure®技术、美国匹兹堡大学的脂肪干细胞技术、美国加州再生医学研究所的神经干细胞技术、日本东京女子医科大学细胞膜片技术等。

3.参与重大干细胞产业媒体宣传。新华社约稿。2016年新华社向刘中民院长约稿《全球干细胞监管与审批政策现状与趋势》并纳入财经国家周刊《决战生命能源》两会特刊，供人大代表参阅；央视报道。东方医院积极响应国家深入推进协同创新和开放创新、构建高效强大的共性关键技术供给体系、努力实现关键技术重大突破的号召，充分利用自身干细胞转化医学产业基地的人才、技术、研发、资金、管理等优势，对长三角地区相关干细胞企事业单位发挥辐射作用，央视《新闻联播》节目对此进行了专题报道；G20峰会特刊。G20峰会期间，东方医院撰稿《Saving lives with science》，作为中国日报G20峰会特刊张江园区头版，供G20峰会与会国家领导人参阅。

五、发展与展望

2016年8月8日，《“十三五”国家科技创新规划》发布，干细胞与再生医学作为新型生物医药技术，被强调要有创新突破和应用发展，以推动技术转化应用并服务于国家经济社会发展，大幅提高生物经济国际竞争力[8]。2016年10月25日，《“健康中国2030”规划纲要》全文公布，提出“干细胞与再生医学”作为重大科技项目被列入规划纲要，旨在推进医学科技进步，推动健康科技创新[9]。2016年11月7日，工信部、发改委、科技部、商务部、卫计委、食药监总局六部门联合发布《医药工业发展规划指南》，明确支持干细胞治疗等新型医学技术发展，重点推进干细胞和免疫细胞等细胞治疗产品，并大力发展细胞治疗产品制备技术[10]。北京、上海、广州、深圳、河北和云南等都将发展干细胞与再生医学作为未来发展的重要方向并积极出台支持政策。然而这些政策仍属于方向引领型，干细胞产业发展仍有较多制约因素，亟需加速尽快推出中国的干细胞生产制备标准和规范。

要实现干细胞产业化，必须大力加快临床研究，仍需实施细则驱动。目前缺少能提供统一标准的细胞来源的国家战略干细胞资源库与缺乏符合国际标准的多中心干细胞临床研究平台，是目前掣肘中国干细胞产业化的主要原因之一。由政府主导，分区域整合干细胞临床研究资源，创建多中心临床研究协同网络，建设能规模化生产并为全国提供标准化细胞来源的干细胞制备平台、干细胞质量控制及质量检验平台，在遵循科学规范、伦理规范、技术规范的前提下，实行先行先试，对通过伦理且安全性、有效性在前期研究中得到验证的项目直接开展临床研究，是未来可能的发展方向之一。随着干细胞政策的进一步放开，希冀通过本文对上海市东方医院在干细胞领域的实践与探索的总结，能给其他机构构建干细胞平台及发展干细胞产业提供一定的参考。

1 Parekh P.Stem cell: a review[J].Asian J Pharm Clin Res, 2011, 4(2):7-12.

2 Sylvester KG, Longaker MT.Stem cells: review and update[J].Arch Surg, 2004, 139(1): 93-99.

3 《中国组织工程研究与临床康复》杂志社学术部.造血干细胞移植的临床应用:现状与概况及未来[J].中国组织工程研究与临床康复,2010, 14(1): 140-141.

4 白旭华.人胚胎干细胞生物学特征研究现状[J].中国组织工程研究与临床康复, 2007, 11(46): 9325-9328.

5 袁宝珠.干细胞研究 产业发展及监管科学现状[J].中国药事, 2014,28（12): 1380-1384.

6 刘伟, 王立生, 吴曙霞.全球干细胞研究发展趋势与格局分析 [J].中国医药生物技术, 2016, 11(1): 77-81.

7 钱成琳, 徐增光, 郑亮, 等.转化医学模式探索与实践——浅谈上海市东方医院转化医学实践 [J].转化医学杂志, 2015, 4(4): 202-204.

8 中国人民共和国国务院.“十三五”国家科技创新规划.2016-08-08.

9 中国人民共和国国务院.“健康中国2030”规划纲要.中华人民共和国国务院, 2016-10-25.

10 王晨.《医药工业发展规划指南》发布[J].精细与专用化学品,2016, 24(11): 4.