骨髓干细胞移植治疗肝硬化的研究进展

胡竹茜 傅念

（南华大学附属南华医院消化内科 湖南 衡阳 421001）

1.骨髓干细胞

骨髓干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）是一类具有多向分化潜能、自我更新的干细胞，可在特殊的环境下可以分化为特定的组织，包括肝细胞、心肌细胞等。目前肝硬化唯一有效的治疗手段是肝移植，但其缺点包括供体供应，手术侵袭性和成本等问题。BMSCs移植作为一种修复再生受损器官新技术，由于采集方便，低排斥、安全可靠、价格低廉等优点，成为干细胞移植治疗的研究热点[1]。BMSCs通过诱导分化为肝细胞，代替严重肝病中受损的肝细胞，改善受损肝脏的肝功能，为肝硬化的治疗带来新的希望。本文就BMSCs对肝硬化的治疗机制、治疗方式、实验及临床应用等方面的近期研究进展作简要综述。

2.BMSCs治疗肝硬化的机制

2.1 肝星状细胞的活化抑制

肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSCs）是纤维化蛋白的主要来源，在肝纤维化进展中发挥重要作用。肝纤维化是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积和损伤肝脏周围瘢痕形成。肝纤维化过程中，ECM主要由HSCs产生，位于肝细胞和血窦之间的Disse间隙中。ECM的产生是过度纤维化形成的主要原因，最终导致肝硬化。ECM在肝实质中的积聚源于合成增加和基质金属蛋白酶降解减少。肝损伤后，活化的HSCs是Ⅰ型和Ⅲ型纤溶胶原的来源。HSCs被“激活”并在旁分泌和自分泌信号传导后进化为成纤维样细胞。

BMSCs与肝细胞生长因子通过TLR4/MyD88/NF-kB信号通路协同抑制HSCs活化，并促进其凋亡。这种凋亡效应可能通过由BMSCs分泌的NGF和HGF激活JNK通路而发生，通过抑制TGF-b增强细胞凋亡。Wang.P.P[2]等通过实验证明BMSCs可能通过抑制HSCs活化而具有抗纤维化作用。

2.2 促进肝细胞的再生

有研究报道，BMSCs植入人体后可感知肝脏受损部位而迁移，为特定环境下分化为肝细胞，修复受损组织。BMSCs还可通过旁分泌作用分泌肝细胞生长因子、表皮生长因子等促进肝细胞的生长，促进肝脏的再生[3]。

2.3 改善肝炎微环境

干细胞调节免疫应答的能力有助于维护有利于肝脏组织再生的机体微环境稳定。干细胞从适应性和先天性免疫系统中抑制细胞的活性。干细胞可以抑制T细胞的增殖，并间接抑制B淋巴细胞的功能，因为B淋巴细胞的活化主要是依赖T细胞。此外，干细胞可通过抑制其增殖，分化成抗体分泌细胞和趋化性来调节B细胞功能。干细胞也对属于先天免疫系统的单核细胞，树突细胞，巨噬细胞和NK细胞发挥抑制作用。干细胞抑制单核细胞成熟为树突状细胞，其在抗原递呈至T细胞中发挥作用。干细胞还能抑制树突状细胞分泌TNF-α，INF-γ和白细胞介素-12，并增加其分泌IL-10，降低其促炎分子的表达。干细胞还可以抑制NK细胞的增殖和细胞因子的分泌[4]。

3.骨髓干细胞对肝硬化的临床研究治疗方式

BMSCs移植治疗肝硬化的治疗方式多采用：外周静脉途径：操作简便，损伤小，但进入肝脏定向分化的干细胞不确定，治疗效果受影响；门静脉途径：操作复杂，创伤大，可能进一步加重肝脏损伤，易出现出血及血栓栓塞等并发症；肝动脉途径：利用介入将BMSCs输注肝脏病变部位，创伤小，移植干细胞定植及成活率高，但造成严重并发症的风险增加[5]。临床上，哪种类型肝硬化适合哪种移植方式，还需进一步实验研究探讨。

4.骨髓干细胞在基础及临床的研究应用；

K Wang[6]等构建大鼠模型，输注高表达C-Met蛋白的BMSCs后，大鼠的肝功能及存活率得到提高，并促进BMSCs归巢至损伤的肝脏部位。白阳秋[7]等采用肝静脉输注BMSCs的治疗方式对乙肝肝硬化、酒精性肝硬化患者进行治疗。通过凝血功能，肝功能，血常规指标及临床表现、体征变化，进行24个月长期随访，治疗后患者的白蛋白、前白蛋白、凝血酶原活动度、纤维蛋白原在移植后明显改善，食欲不振、黄疸、腹水得到好转。Boyukkishi A[8]等通过血管介入将骨髓干细胞经肝固有动脉输入，治疗肝硬化失代偿期患者后，患者腹水消失，白蛋白增加，肝功能明显改善。

5.问题及展望

BMSCs具有高增殖性、分化潜能、易移植性等优点，成为细胞代替治疗的研究热点。目前BMSCs的临床应用仍在研究状态，BMSCs移植途径与护肝药物之间的是否存在影响，BMSCs移植数量及频率对肝硬化治疗效果的影响，BMSCs移植的并发症及长期治疗效果还需要长期研究分析。虽然临床BMSCs移植仍有许多问题，但随着实验的完善，及移植技术不断改革，骨髓干细胞移植在肝硬化治疗带来新的希望。

[1]牛艳君，李莹，吴永娜，等.骨髓间充质干细胞对小鼠肝硬化模型的作用研究[J].肝胆胰外科杂志，2016，28(3):201-204.

[2]Wang P P,Xie D Y,Liang X J,et al.HGF and direct mesenchymal stem cells contact synergize to inhibit hepatic stellate cells activation through TLR4/NF-kB pathway[J].PLoS One,2012,7(8):e43408.

[3]王玲，朱英.骨髓间充质干细胞移植治疗终末期肝病研究进展[J].肝脏，2013，18(4):262-266.

[4]Berardis S,Dwisthi Sattwika P,Najimi M,et al.Use of mesenchymal stem cells to treat liver fibrosis:current situation and future prospects[J].World Journal of Gastroent erology,2015,21(3):742-758.

[5]张丽霞，严祥.骨髓间充质干细胞移植在肝脏疾病中的应用[J].国际消化病杂志，2016，36(1):43-45.

[6]Wang K,Li Y,Zhu T,et al.Overexpression of c-Met in bone marrow mesenchymal stem cells improves their effectiveness in homing and repair of acute liver failure[J]. Stem Cell Research & Therapy,2017,8(1):162.

[7]白阳秋.自体骨髓单个核细胞移植治疗失代偿乙肝肝硬化、酒精性肝硬化的长期疗效观察[D].郑州大学，2016.

[8]Boyukkishi A.A,Agaev R M,Popandopulo A G, et al.Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Liver of a Patient with Liver Cirrhosis:Case Report[J].International Journal of Biomedicine,2015,5(1):41-43.