透析患者继发性甲状旁腺功能亢进与心血管钙化的联系及意义分析

李昌艳 顾芳 刘娟（通讯作者）

（成都市第五人民医院 四川 成都 611130）

前言

血液透析是急慢性肾功能衰竭患者肾脏替代治疗方式之一。甲状旁腺功能亢进与心血管钙化是透析患者常见的临床症状，涉及患者体内血钙磷代谢失、维生素D的缺乏。相关研究认为，甲状旁腺功能亢进可通过多种方式使得心血管出现钙化。

1.透析患者甲状旁腺功能亢进与心血管钙化概述

临床研究发现，透析患者多发继发性甲状旁腺功能亢进。钙、磷的结合，维生素D代谢紊乱，维生素D受体减少，钙敏感受体减少等因素均与患者甲状旁腺功能亢进发病机制有关。最近研究表明，钙化发生的主要原因在钙化诱导因子与钙化抑制因子的作用下，血管平滑肌细胞或者血管壁内血源性骨髓来源的细胞转化为成骨细胞。透析患者的高血磷高血钙均会导致血管钙化的发生。

2.甲状旁腺功能亢进与心血管钙化的内在联系

甲状旁腺功能亢进会间接导致心血管钙化的发生。饮食中若摄入过量的磷，PTH分泌增多，作用于肾脏，排除多余的磷。透析患者肾功能较差，无法通过代谢排除体内过多的磷。高磷状态下，患者的血管平滑肌转化为成骨细胞，造成心血管钙化的症状。除此之外，PTH对肾素、血管紧张素、醛固酮系统、交感神经系统的影响，也是血管钙化的一部分原因。

3.甲状旁腺功能亢进与心血管钙化相关的临床意义

近年来，相关研究表明能够有效的抑制患者心血管钙化现象。具体如下：

3.1 碳酸镧的发展

2004 年准欧洲和美国食品药品监督管理局批准碳酸镧用于ESRD患者高磷血症的治疗。2005年骨活检证明，使用治疗一年后骨异常情况明显改善。2006年三年研究结果显示治疗三年，可使69%的患者血磷水平达标，并且治疗效果持久稳定。2007年证明碳酸镧和一般磷结合剂相比没有副作用。2008年六年观察研究验证了碳酸镧的卓越安全性。2009年中国注册临床研究启动，欧美研究（32个月）65岁以上患者生存率提高32%。2011年多中心研究证明患者及医生对碳酸镧的满意度均显著增加，荟萃分析结果，磷结合剂力最强。2012年获得中国食品药品监督管理局批准。2015年血磷水平＞6.0mg/d以上患者生存率提高48%。2016年患者长期获益，10年安全。

3.2 碳酸镧的降磷机制

3.2.1 镧元素：广泛存在于自然界和食物中，正常人每天可经食物摄入微量的镧。

3.2.2 镧离子与磷酸根特异性高度亲和，形成高度不溶的磷酸镧。

3.2.3 化学基础是镧离子结合，这种结合对氧供体配基有极高的亲和性，特别是磷酸根离子。

3.3 临床研究

3.3.1 碳酸镧能够快速降磷，长期维持血磷水平。2005年，HD六个月，一周显著降磷。2006年，HD三年，69%血磷达标。2008年，HD六年，显著降低血磷。2009年，HD四周，与司维拉姆相比，一周快速降磷。2012年，HD CAPD四周注册实验。2013年，中国RCT快速降磷，维持达标。

3.3.2 设置一项随机、开放式、交叉式对照研究，根据研究结果，碳酸镧一周内能够快速降低血磷，并且在随后的三周维持血磷水平稳定。

正常生产的同时，做好先期排砂工作，该井下水力喷射泵生产近8个月，经历了三次探冲砂作业，砂柱分别为93、82、90m，累积产液1 276t，累积产油505t。2010年5月进行机械防砂，开井后，初期日产液14.6t，日产油7.5t，含水率仅48.4%，为防止油层激动出砂，目前以较小生产参数正常生产，日产液21.7t，日产油1.7t，含水率92.3%，累积产油597t。

3.3.3 进行开放式延长研究，共入组800例血磷水平＞1.80mmol/L（5.58mg/dl）的透析患者。最终46 例患者完成整个三年研究，这些患者的血磷达标率为69%。说明治疗三年降磷疗效持久稳定。

3.3.4 大量临床研究已经证实了碳酸镧即可以短效快速降磷达标（一周内），也可用于长期治疗维持血磷水平（三年），对国内外患者均疗效卓越。此外。磷结合剂机制研究同样证明，碳酸镧具有强效稳定的磷结合力。与碳酸钙、醋酸钙、司维拉姆、氢氧化铝等磷结合剂对比，的磷结合力最强。

3.3.5 体外研究表明，在Ph3（胃）和Ph5-7（小肠）时，镧的磷结合力分别是司维拉姆的200倍和4倍。

3.4 延缓钙化作用

碳酸镧能够有效减轻钙负荷，延缓血管钙化。

3.4.1 高磷导致血管钙化。CKD血管钙化机制复杂，其中高磷血症、钙磷失衡等相关性较高。eGRF下降，矿物质代谢紊乱，一方面导致高磷血症、高钙血症、钙磷乘积升高，钙化抑制因子缺失。继而导致基质沉积，血管钙化。另一方面导致高磷血症、尿毒症毒素、炎性因子，继而作用于血管平滑肌细胞，使细胞表达Cbfal增加，骨钙素表达增加，作用于成骨样细胞，导致基质沉积和血管钙化。

3.4.2 2005 年，与碳酸钙相比，碳酸镧能够显著降低高钙血症，仅为0.4%。2013年，HD六个月，显著改善冠状动脉钙化，CKD一年，显著改善血管僵直状态。2014年，HD三年，显著降低血清钙水平。2015年，Meta分析，其能降低高钙负荷风险26%，HD三个月，能够显著改善腹主动脉钙化。除Meta分析外，多项临床研究同样证实，碳酸镧在高效降磷的同时，能快速缓解钙负荷，并长期维持血钙水平。

3.4.3 通过Meta分析，检索PubMed，EMBASE等数据库，纳入11项试验，共计1501例受试者，碳酸镧能够显著降低钙负荷，与含钙磷结合剂相比，显著减少高钙负荷风险26%。

3.4.4 一项多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1～3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗。起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。碳酸镧组高钙血症发生率仅0.4%，较碳酸钙组显著下降。

3.5 碳酸镧对患者生存率的影响

3.5.1 欧美等多项临床研究证实：碳酸镧有效提高患者生存率。2009年欧美研究32个月，碳酸镧能提高65岁以上患者生存率32%。2015年，日本大型回顾性研究3年数据提高生存率48%。2016年，川岛研究降低死亡率50%。美国肾脏数据系统5年数据延长中位生存时间。

3.5.2 川岛研究（最新队列研究数据）碳酸镧降低患者50%死亡率。一项回顾性队列研究，纳入841例维持性血透患者，治疗36个月后，结果显示，与非治疗相比，治疗显著降低患者死亡率50%。

3.5.3日本研究(3年)，碳酸镧显著增加高磷患者生存率。回顾性收集2008-2011年间日本22个透析中心的2292例持续血透患者，对其中血磷水平＞6.0mg/dl患者接受或其他磷结合剂治疗患者生存率进行分析。结果显示，使血磷水平＞6.0mg/dl的患者生存率显著提高48%。

3.5.4 美国肾脏数据系统5年数据，碳酸镧®延长患者生存时间，提高生存率。

3.5.5 欧美研究（32个月）：碳酸镧显著改善高龄患者生存率。多中心、随机、开放性、活性对照平行研究，共入组1354例18岁以上透析患者，分别给予（n=680）或对照治疗（n=674），主要研究终点为全因死亡率。实验表明，使65岁以上患者生存率显著提高32%。

3.6 多项临床研究证实，碳酸镧®耐受良好，长期使用安全可靠。2003年HD 1年治疗显著改善骨异常。2006年，HD 2年无肝毒性。2007，HD 2年不影响患者认知反应能力。2008年，6年安全性研究高钙血症及不良反应发生率极低。2009年，6年延伸观察研究不影响转氨酶/胆红素，无肝损伤。2011年，HD 4个月医生与患者更偏好使用。2016年，10年安全性研究不蓄积，无毒，不影响认知。

3.7 Hutchison AJ 等进行了一项10年安全性研究，对美国肾脏数据系统的 SPD405-404 数据进行了Kaplan-Meier 分析。尚无证据表明会造成蓄积或毒性。

展望：通过对甲状旁腺功能亢进的干预可以避免患者出现心血管钙化。临床研究证明，碳酸镧能够有效的降磷将钙，更好的调节钙磷的代谢，副作用较少。并且较为安全。值得临床借鉴。