辅助性T细胞参与慢加急性肝衰竭发病机制研究进展

刘茵 周玲瑶 杜杨文 胡振斌（通讯作者）

（1广西中医药大学第一附属医院 广西 南宁 530023）

（2广西中医药大学研究生学院 广西 南宁 530001）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。目前关于ACLF发病机制研究尚未明确。肝脏作为唯一的非淋巴器官，可独立于继发性淋巴组织和树突状细胞（Dendritic Cells，DC），支持原发性T细胞的活化。辅助性T细胞（T helper cells，TH）是T细胞亚型中的重要组成部分，在多种免疫相关疾病的发病机制中占据关键作用，随着新型Th细胞类别被发现，Th细胞的功能特性逐步成为免疫机制研究的热点问题。随着对ACLF发病机制研究的不断深入，目前我们可以明确Th细胞积极参与了ACLF的发生、发展和预后转归，为此笔者针对Th细胞参与ACLF发病机制进行综述分析并展开讨论[1]。

1.辅助性T细胞（T helper cells，TH）

Th细胞可以通过增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞，其可调控或“辅助”其它淋巴细胞发挥功能。Th细胞主要的表面标志是CD4+T细胞，这类的细胞只会与带有第二类组织相容性复合体的细胞相结合，Th细胞可协助B细胞产生抗体，当Th细胞与抗原呈献细胞结合后会去辨认抗原，当辨认出其专一性抗原后则会受刺激而释出一种称为分泌白细胞介素（interleukin，IL）的物质，使得已经和抗原接触的B细胞大量繁殖[2]。

2.Th细胞参与ACLF发病机制的研究

2.1 Th1与ACLF发病机制研究

Th1细胞主要为对抗细胞内细菌及原虫的免疫反应，该主要产生 IFN-γ和 IL-2等细胞因子，Th1细胞反应占优势时，有利于病毒的完全清除。Th1细胞免疫反应对应的是第四型自体免疫疾病，也就是过分的Th1激活将会导致巨噬细胞自体免疫疾病。Th1细胞由前体细胞Th0分化而来，是一组介导细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，可辅助抗体生成，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的发生。其中，Th1细胞在机体抗胞内病原体感染中发挥重要作用。邹美银[3]等研究发现ACLF患者Th1细胞计数水平＞CHB组＞健康对照组，提示Th1细胞计数水平反映了肝脏炎症损伤程度指标，细胞计数水平与肝脏损伤程度呈正相关。郭永红等[4]通过研究33例ACLF、20例CHB、15例健康者的血清Th1/Th2细胞水平变化，结果显示Th1/Th2变化结果并不完全符合此消彼长的规律，这可能与机体启动了不可逆的免疫反应有关。综上推测，Th1细胞有利于病毒的清除，对于ACLF疾病，尤其是HBV-ACLF疾病的发展具有较强的免疫调节作用。

2.2 Th17与ACLF发病机制研究

Th17细胞可分泌IL-17，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。Th17细胞[5]分泌的IL-17，可募集炎症细胞进入肝脏，激活肝脏免疫系统，释放细胞因子，加重患者炎症，促进细胞肝纤维化，加快疾病的发生。IL-17[6]存在IL-17A、IL-17F等炎症因子，分泌的炎症因子作用于免疫细胞及非免疫细胞中。张耿林[7]等研究发现ACLF患者Th17细胞计数水平明显高于健康对照组。施文娟等[8]研究表明ACLF组与CHB组患者IL-17、IL-35水平均高于健康对照组，提示我们体内IL-17、IL-35水平升高时会加快疾病的发生发展。Th17则在ACLF疾病发展过程中激活机体免疫系统，释放细胞因子，加重患者炎症，促进病情进展。

2.3 Th22与ACLF发病机制研究

Th22细胞是T辅助细胞，当机体感染病毒或细菌等病原体后，则可激活其他免疫细胞，分泌IL-22。当机体发生炎症或感染时，IL-22对组织发出预警，使组织作好识别和攻击病原体的准备。近期研究结果显示，Th22细胞能控制慢性炎症性疾病发展，如果Th22细胞失去控制，将使这些慢性疾病的症状发生恶化。研究认为[9]，IL-22具有促进肝细胞再生与增殖的作用，可对抗多种毒性物质造成的肝毒性和肝脏损伤，参与ACLF疾病的发生发展。孙伟[10]等发现ACLF患者外周血中Th22细胞计数水平明显高于CHB组及健康对照组，提示Th22细胞在ACLF的发生、发展中具有一定作用。最近研究显示，Th22细胞频数在HBV相关肝病中随着病情加重而升高，在CHB肝损伤较重的患者中低于肝损伤较低者，由此推测，Th22可能存在一个阈值，低于该阈值起损伤作用，高于该阈值起保护作用。部分学者认为，Th22细胞这一现象，与其分泌的IL-22细胞相关。Radaeva[11]等认为IL-22是肝细胞的存活因子，在肝脏损伤中具有保护作用。Th细胞存在很多细胞亚群，不用亚群细胞分泌产生的因子具有独特免疫作用，参与ACLF的发生、发展。

3.结语

ACLF描述的是肝脏同时处于慢性与急性的严重损害的状态，其发病特点是病情进展快、死亡率高（达30%～60%）[12]。上诉大量研究表明，Th细胞与ACLF的疾病发生发展息息相关。患者体内Th1和Th2细胞亚群计数水平的比例，Th17的计数水平比例，Th22计数水平及其功能失调是ACLF疾病进展的重要因素[13]。Th1细胞主要对抗细胞内细菌及原虫的免疫反应的功能，分泌IL-12、伽马干扰素（IFN-γ）等细胞。Th2细胞具有对抗细胞外多细胞寄生虫的免疫反应的作用，主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞。Th17细胞在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要作用，主要分泌IL-17等细胞。Th22细胞具有控制慢性炎症性疾病发展的作用，其主要分泌IL-22等细胞。其中，IL-22是肝细胞的存活因子，参与促进肝细胞存活和抗凋亡过程[14-15]。

综上所诉，Th1细胞及Th17细胞均可通过抑制效应细胞下调免疫应答，根据大量试验推测，Th1细胞有利于病毒的清除；Th17细胞可激活机体免疫系统，释放细胞因子，加重患者炎症产生。Th22可能存在一个阈值，低于该阈值起损伤作用，高于该阈值起保护作用，其分泌的IL-22在肝脏免疫应答中可以促进炎症基因的表达以及炎症细胞向肝脏聚集，经抗IL-22抗体处理后，肝脏损伤减轻。ACLF发病机制是相当复杂的，仍需要我们更深入的研究，例如深入明确Th细胞作用机理，及其分泌细胞作用靶点等强有力的理论依据及试验数据。