急性白血病诊疗的费用效果分析研究进展

刘 冯 秦小虎 肖丁华

急性白血病是一种恶性血液肿瘤疾病，可发生于男女各年龄段，常见于儿童青少年，化疗与造血干细胞移植是急性白血病的主要治疗方法，预后不佳，死亡率高，门诊、住院等诊疗费用高，给患者家庭带来巨大的心理压力和经济负担，使社会劳动力健康成本上升。近年来，随着新的检查和治疗方法的推广，如白血病的免疫学分型、细胞遗传学及分子生物学检测，新型药物治疗，干细胞治疗，血细胞分离机等应用，血液病的诊疗费用，尤其急性白血病的诊疗费用远超过普通疾病，并且对于患者治疗依从性、积极性以及诊疗效果产生巨大的反作用。以往的血液病研究集中于急性白血病诊疗方法的疗效及预后等方面，对于急性白血病诊疗方案的费用效果分析较少，国内关于血液病诊疗的费用效果分析方面文献综述报道较少。目前国内外针对急性白血病诊疗的费用效果分析，主要集中于急性白血病的治疗方法、并发症等方面，现综述如下。

1 住院诊疗的费用效果分析

住院诊疗的费用占急性白血病患者整个诊疗费用的比例最大，因此，探讨急性白血病患者住院费用的构成特点很有意义。住院诊疗包括实验室检查，影像学诊断，住院床位，血液制品，药物如化疗药、抗感染药物等。儿童白血病大多数为急性白血病，兰州大学医学院的一项研究[1]表明，白血病患儿的日均住院费用、人均住院费用、人均住院天数总体均呈逐年增长趋势，年度变化百分比分别为6.15%、17.49%、10.66%。各项住院费用中，综合服务费的关联系数和关联度最小，药品费的关联度最大。关联度的顺位由小到大依次为综合服务费、治疗费、诊断费、血费、药品费。其中血费波动较大，结构变动贡献率为25.91%，其次是药品费，结构变动贡献率为25.57%，二者的贡献率累计为51.48%。可见，药品费和血费是住院费用的主要影响因素，使白血病患儿诊疗费用增加且逐年增长。政府部门应当采取多种措施，减轻白血病患儿的经济负担。国外有类似的研究[2]，一项关于儿童及青少年急性淋巴细胞白血病的治疗相关费用包括通货膨胀、住院天数和住院费用等方面的回顾性分析显示，复发后干细胞移植患者医疗费用显著高于非移植相关患者。

2 病因预防的费用效果分析

环境因素往往与急性白血病有明显相关性。美国加州一项关于儿童癌症包括白血病、淋巴瘤等的研究[3]表明，减少环境因素的暴露，可以减少儿童癌症包括白血病和淋巴瘤的发病及经济负担。

3 检测方法的费用效果分析

一项纳入334例成人患者的队列研究[4]表明，应用FISH 检测细胞是否存在不良核型的表达，有利于急性髓细胞白血病患者结合危险分层和选择治疗方案，减少医疗费用。

4 并发症的费用效果分析

4.1 并发院内感染 急性白血病患者免疫功能低下，加上长期化放疗以及各种侵入性操作等，极易发生医院感染。院内感染是急性白血病诊疗过程中最常见、最重要的并发症。王书会等[5]回顾性调查362例急性白血病患者，采用1∶1 方法分为感染组与非感染组，各181例，研究表明，医院感染发生后加重了患者的经济负担，并且因患者年龄段不同而导致直接经济损失有所差异。医院感染所致的直接经济损失不仅包括患者住院时间延长，还可导致住院费用增加，该研究发现，医院感染所致的急性白血病患者住院天数延长11 天，感染组患者平均住院天数是非感染组患者的2.1 倍，有统计学差异，与其他研究[6]结果一致。急性白血病患者发生医院感染后，患者各项住院费用均高于非感染组。在总的住院费用构成中，各项住院费用构成比差异较大，以西药费构成比最高，这与以往研究[7]结果一致，可能与抗菌药物使用有关。进一步研究[8]发现，急性髓细胞白血病组的总费用、床位费、诊疗费、化验费、治疗费、西药费、中药费、输血费、护理费绝对值均高于急性淋巴细胞白血病组，但差异无统计学意义。

4.2 并发口腔及牙齿损害 急性白血病患者发生口腔及牙齿损害较为常见，常由于疾病本身和化疗引起。有研究[9]指出，急性白血病患者发生口腔感染后导致住院天数延长，住院费用增加，加重了患者的经济负担。国外研究[10]证实，急性淋巴细胞白血病的长期生存患者（儿童时期发病长期生存7～40年），在化疗后伴有牙齿损害导致年度医疗费用高。

4.3 并发症应用抗感染药物 急性白血病患者粒细胞减少期极易并发感染，常应用抗感染药物防治感染，其中碳青霉烯类药物和抗真菌类药物防治效果好、费用高。研究者颜鲁青[11]应用费用-效果分析比较亚胺培南与美罗培南治疗急性白血病粒细胞减少期并发肺部感染，认为美罗培南治疗急性白血病粒细胞减少期并发肺部感染的药物经济学优势明显。韩国一项纳入419例急性髓细胞白血病及骨髓异常综合征患者，配比100 对的回顾性病例研究[12]中发现，从费用效果角度，泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑更有益于预防血液恶性肿瘤的侵袭性真菌病。

5 治疗方法的费用效果分析

5.1 主要治疗方法

5.1.1 急性淋巴细胞白血病治疗药物 目前儿童非高危组急性淋巴细胞白血病预后良好，占能坚持治疗者的80%左右，但治疗失败率仍较高，治疗失败主要是因为经济负担而放弃或不能坚持治疗。罗学群等[13]分析化疗方案的不同强度和住院治疗费用的关系，得出对低收入家庭儿童的治疗有现实意义的结论，低强度“经济”方案治疗儿童非高危组急性淋巴细胞白血病似能达到合理的无病生存率和无事件生存率。大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）常用于儿童急性淋巴细胞白血病全身巩固治疗和髓外白血病预防。张华年等[14]研究发现，24h 组第24h 达到胞外所需甲氨蝶呤浓度的比率显著高于12h 组；两组之间毒性作用无显著性差异；并不显著增加鞘内注射化疗使用次数、患儿住院时间及治疗费用。可见，24h 持续静脉滴注用药方案具有重要临床价值，显著增强甲氨蝶呤的抗白血病作用，提高白血病治疗远期疗效，但不显著增加甲氨蝶呤的不良反应及住院患儿的治疗费用。培门冬酶是一种我国自主生产的新型门冬酰胺酶制剂，不但保留了左旋门冬酰胺酶（L-ASP）所有药理活性，而且提高了作用效果，延长了半衰期，降低了免疫原性，克服了过敏毒性。徐燕等[15]研究证实，与左旋门冬酰胺酶相比较，基于培门冬酶的化疗治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的临床疗效比较好，安全性较高，过敏反应发生率低，完整完成治疗剂量，保证了临床疗效，显著缩短住院时间，治疗总费用相对较低。长春花碱类植物性抗肿瘤药物主要包括长春碱（VLB）、长春新碱（VCR）与长春地辛（VDS），已经被广泛运用于化学治疗。近年研究[16]提示长春新碱与长春地辛治疗儿童急性淋巴细胞白血病的近期和远期疗效相当, 但长春地辛较长春新碱不良反应发生率低，持续缓解期治疗相关死亡率低，住院费用减少。

5.1.2 急性髓细胞白血病治疗药物 急性髓细胞白血病的诱导化疗常用蒽环类抗生素加阿糖胞苷（Ara-C），最常用的蒽环类抗生素是柔红霉素（DNR）；而伊达比星（IDA）是新一代的蒽环类抗生素。2016年一项研究[17]显示IA 组有效率和完全缓解率均高于DA 组（86.67%vs69.44%，60.00%vs30.56%），虽然伊达比星的费用远高于柔红霉素，IA组患者住院总费用显著高于DA 组，但费用-效果分析显示IA 方案优于DA 方案，即与阿糖胞苷联用时，伊达比星与柔红霉素相比更为经济、有效。大剂量阿糖胞苷和蒽环类药物目前是国内对于缓解后的成人急性髓细胞白血病患者普遍采用的巩固治疗方案[18]。2006年台湾的一项研究认为遗传学分组为中低危组的成人急性髓细胞白血病患者，巩固治疗期间接受大剂量阿糖胞苷治疗的费用-效果优于自体干细胞移植治疗[19]。2011年针对国内大型医疗机构临床资料的分析显示[20]，在中国大陆地区缓解后接受大剂量阿糖胞苷治疗平均年度总费用是家庭平均收入的8.24 倍，而在中国台湾地区则仅为1.6 倍[20,21]。

5.1.3 急性早幼粒细胞白血病治疗药物 急性早幼粒细胞白血病(APL)具有不同于普通急性髓细胞白血病(AML)的生物学和临床特征及特色治疗药物。全反式维甲酸（ARTA）、亚砷酸（ATO）联合小剂量高三尖杉酯碱（HHT）治疗APL 的研究[22]显示，诱导及巩固治疗结束时ARTA、ATO 联合小剂量HHT 方案和ARTA、ATO 联合柔红霉素方案的血液学缓解率、PML/RARa 融合基因转阴率均无显著差异；ARTA、ATO 联合小剂量HHT 方案累计血浆输注量及血小板输注量、败血症发生率及平均住院费用均明显低于ARTA、ATO 联合柔红霉素方案，有显著性差异，可见ARTA、ATO 联合小剂量HHT治疗初诊急性早幼粒细胞白血病效果确切，且并发症发生率低，治疗费用少。意大利有类似研究[23]表明，ATO+ARTA 的药物费用高于ARTA+化疗，而ATO+ARTA 治疗的患者所有其他方面费用低。复方黄黛片是APL 治疗药物中近年来最受瞩目的中药复方制剂，该制剂由雄黄、青黛、丹参和太子参4 味中药配伍而成，范长生等[24]研究提出复方黄黛片纳入国家医保报销有利于优化资源配置。

5.2 辅助治疗方法

5.2.1 辅助药物 急性白血病患者在化疗过程中易发生严重骨髓抑制，造成粒细胞及血小板减少，引起感染及出血，影响化疗的继续进行，甚至危及患者生命。较早期研究[25]表明国产重组人粒细胞刺激因子疗效可靠，安全性高，费用低廉。重组人白介素-11 可促进巨核细胞增殖成熟，促进血小板生成，因此，后来的临床研究[26]证实重组人白介素-11能明显提高急性淋巴细胞白血病患儿化疗后血小板数量，减少血小板输注，临床应用安全，综合临床费用降低。

5.2.2 层流床应用 应用层流床是预防感染的有效措施，能大大降低医院感染，但层流床比普通病房的床位费高。周淑娟等[27]研究发现，入住层流床组患者感染率、感染次数以及住院天数均显著低于入住普通病房组患者；入住层流床组患者的医院感染率为64.7%，入住普通病房组患者为90.9%(P=0.01)；入住层流床组患者的呼吸道感染发生率低于入住普通病房组患者(P=0.009)；入住层流床组患者的住院日[(45.5±10.6)d]较入住普通病房组患者的住院日[(51.2±7.5)d]缩短(P=0.015)；入住层流床患者的疾病经济负担比入住普通病房组患者降低了1.29万元，实施层流床的效益成本比为1.24。可见，初治急性白血病患者入住层流床，不仅产生良好的临床效果，而且节约费用。

5.2.3 心理干预 新的医学模式即生物-心理-社会模式逐渐被人们认识，心理干预在疾病治疗中的地位越来越受到重视。徐娟等[28]研究发现，观察组（常规化疗及支持治疗的基础上进行心理干预）年平均住院日、年平均住院总费用显著低于对照组（常规化疗及支持治疗），3年生存率显著高于对照组，表明在常规化疗及支持治疗的基础上进行心理干预可提高化疗效果。

6 诊疗费用效果对患儿照顾者的影响

儿童被诊断为急性白血病，对其照顾者形成强烈的心理应激，导致心理疾病的发生，甚至造成躯体疾病的发生发展。照顾者身心状态的不稳定又会对患儿的治病态度及行为产生消极的作用。田艳珍等[29]研究证实，急性白血病患儿照顾者的生存质量值得关注，提高照顾者的生存质量对于患儿有效的系统化疗具有重要的意义。

患儿照顾者的生存质量，包括躯体状态和心理状态（心理问题、产生原因、导致的后果、改善措施）。一般来说，针对急性白血病患儿的研究较少涉及患儿照顾者的生存质量，尤其是患儿照顾者的心理问题。目前研究发现，白血病患儿家长存在不同程度的抑郁及焦虑等心理问题[30]，经济负担重[31,32]是引起急性白血病患儿照顾者心理问题的主要原因之一，而卫生部临床路径直补可显著降低患儿家长抑郁及焦虑程度[30]。另外，对于自费及参加新农合的患儿家长的心理问题[33]，医护方面应多给予关注，从日常生活中尽量给予支持和帮助。

7 结语

综上所述，急性白血病在儿童青少年人群中发病率较高，诊疗费用较高，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。因此，医患双方确定诊疗方案时，不仅需要考虑诊疗效果，还需要考虑诊疗费用可行。

7.1 目前研究的局限 在检索到的文献中，国内文献少见对急性白血病诊疗进行较为全面的费用效果分析。现有文献主要集中于诊疗方法的费用-效果分析，而较少分析经济负担对患者及照顾者本身生存质量的影响。因此，我国急性白血病诊疗的费用效果分析的研究仍待加强。

7.2 研究转化为政策 我国急性白血病患者诊疗费用较高、群体较大，在减轻疾病负担、改进卫生服务体系方面面临更大的挑战。急性白血病是公共卫生问题，政府需完善疾病负担的风险分担机制，通过充分的社会保障和医疗保障使患者获得系统的防治急性白血病的机会，从而在降低社会和患者家庭经济负担方面起关键作用。卫生科研人员应重视学术研究的政策影响，恰当依据现有的研究数据推进卫生服务的发展，并开展切合我国国情的卫生实践研究，为完善和制定相关卫生政策提供依据。