酸敏感受体与心理因素在胃食管反流病内脏高敏感产生的作用研究

吾布力卡斯木·吾拉木 买买提·依斯热依力 克力木·阿不都热依木

随着对胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）发病机制的深入研究，目前认为，GERD除了反流物引起的化学性损伤有关之外，与免疫炎症反应及内脏高敏感等多种因素相关［1］。其中GERD症状的发生与内脏高敏感关系密切［2］。内脏高敏感性是指内脏对生理性刺激产生不适感或对伤害性刺激反应强烈的现象，而GERD患者的内脏高敏感性表现为食管对酸敏感性的增强。尽管食管内脏高敏感性的产生机制尚不明确，目前研究表明酸敏感受体与心理因素是其中重要的机制。本文对主要的酸敏感受体与心理因素在食管内脏高敏感中的作用做一综述。

一、酸敏感受体

1.瞬时电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid，TRPV1）：TRPV1是瞬时感受器离子（Transient Receptor Potential，TRP）通道家族中的一个亚家族，为一种非选择性配体门控阳离子通道受体。许多物理、化学性刺激及氧化应激等均可激活此受体，包括：辣椒素、伤害性热刺激（温度＞43℃）、酸刺激（pH＜5.2）、内源性脂类物质以及部分炎性介质［3］。机体组织神经纤维中都有TRPV1的分布，其在内脏的分布较感觉神经元上的分布更为普遍［4］，其中胃的壁细胞以及食管、胃、小肠的黏膜层均有分布［5］。当消化道的组织出现应激或损伤时，消化道局部会出现血管扩张以及血浆蛋白渗出等表现，进而参与神经炎症反应，激活TRPV1［6］。活化的TRPV1可以刺激人体产生胃肠道的痛觉，也可以刺激啮齿类动物产生疼痛相关的行为［7］。临床研究发现，TRPV1在GERD患者中的表达明显高于无症状组和健康对照组［8］。除此之外，消化道炎症所致的化学性或机械性的痛觉过敏大多数与TRPV1的表达上调以及激活有关［9］。研究亦证实，TRPV1受蛋白激酶受体2（PAR2）与内源性大麻素（Anandamide，AEA）的调控。高浓度AEA激活TRPV1受体上传伤害性信息，而PAR2通过激活TRPV1受体介导内脏高敏感性［10-11］。因此TRPV1在GERD内脏高敏产生的多种通路中扮演了重要的角色。

2.酸敏感离子通道（acid sensing ion channels，ASICs）：ASICs是一类广泛存在于细胞膜上只通透阳离子的蛋白复合体，属于非电压敏感性阳离子通道，它能够感知机体中pH值变化，随后产生相应的病理生理改变。ASICs家族有6个亚基，分别是ASIC1a、 ASIC1b、 ASIC2a、 ASIC2b、 ASIC3、ASIC4。目前研究表明，ASIC1、ASIC2和ASIC3都表达于食管及其支配神经［12］，其中ASIC1与ASIC3在胃肠道酸敏感的发生中发挥重要的作用，并且与炎症性和溃疡性以及非炎症性疾病中的化学和机械高敏感性相关［13］。一般情况下根据内镜下有无食管黏膜损伤及其组织学变化，GERD可分为三种类型：非糜烂性反流病（NERD）、糜烂性食管炎（EE）和 Barrett食管（BE）［14-15］。高云等［16］通过建立GERD大鼠模型，确认EE形成的前提下，应用全细胞膜片钳技术检测实验组大鼠初级传入神经元电生理特征，结果提示食管炎大鼠食管内脏高敏感形成。进一步采用蛋白质印迹法和荧光定量PCR方法检测食管炎大鼠食管黏膜ASIC1发现其表达下降，推测ASIC1可能对痛觉的产生和传导起抑制作用。同样地，韩煦等［17］通过不同的GERD大鼠模型发现，ASIC3在实验组大鼠食管黏膜和背根神经节中表达同时上调，提示ASIC3可能参与调控GERD内脏高敏感。另有一项体内实验证实，ASIC3抑制剂可以抑制大鼠外周痛觉过敏，发挥抗高敏感作用。该研究同时发现ASIC3抑制剂降低ASIC3受体表达的同时，增强了ASIC1b的表达［18］。因此，这些研究一方面证实ASICs在食管内脏高敏感机制中的重要性，另一方面强调不同ASICs受体在其中发挥不同的作用，但具体的作用机制仍需探索。

3.蛋白激酶受体2（protease-activated receptor 2，PAR2）：PAR2属于G蛋白偶联受体的家族成员，广泛存在于机体组织中，其在胃肠道上皮、周围及中枢神经系统均有分布。实验证明，暴露于酸的食管上皮细胞中PAR2呈高表达［19］，在GERD发病机制中PAR2具有重要的作用。一般情况下，PAR2可以被胰蛋白酶激活，活化后具有促炎及致神经性炎症作用［20］，并与内脏高敏感及上皮细胞通透性等相关［21-22］。Kandulski等［21］研究发现，PAR2在NERD患者食管黏膜中的表达高于正常组。Jin等［23］研究分析GERD不同组患者食管黏膜中TRPV1和PAR2的mRNA表达量发现，EE和NERD患者标本中这些受体表达量比正常组高，其中PAR2在NERD组中的表达量明显高于其他组，由此他们指出，PAR2是GERD症状相关的重要通路。此外其他研究结果也同样提出，PAR2与TRPV1之间的作用在GERD中起到了重要的作用［24］。PAR2激活后可以通过不同的机制对TRP通道造成影响。在给予紫杉醇诱导产生的神经源性疼痛模型中，鞘内注射PAR2激动剂可介导背根神经节和脊髓神经元TRPV1的激活，引起对机械和热刺激的高敏感性［25］。激活PAR2可增加TRPV1激动剂的释放，同时刺激神经肽类物质的释放［26］。Wu等［27］研究GERD典型症状产生机制发现，弱酸反流可引起人食管上皮细胞释放ATP来激活PAR2，进一步导致ASICs与TRPV1的活化，从而介导感觉和疼痛作用。与此同时，活化的PAR2增强ASICs及TRPV1的敏感性，并介导食管内脏高敏感的产生。

除此之外，目前已公认GERD是一种以T淋巴细胞为主导，中性粒细胞及嗜酸性粒细胞少量参与的炎症反应［28-29］。然而活化的PAR2引起IL-8的表达与分泌升高，最终导致免疫介导的炎症反应，出现食管黏膜的损伤［30］。因此PAR2无论在GERD黏膜下炎症反应还是在内脏高敏感产生过程中具有主导作用。

二、心理因素

食管的感觉传导主要包括迷走神经途径和脊神经途径。产生内脏感觉的传导通路中的任何一级神经元兴奋性改变都可能导致食管敏感性的增加，从而产生GERD的相关症状［31］。抑郁、焦虑等应激因素可对食管的传入及传出神经产生一定的影响。通过功能性磁共振研究发现，精神压力可改变大脑的感觉处理过程，或调节脊髓传输痛觉信号的下行抑制及兴奋通路。急性应激反应可以影响自主神经系统及下丘脑－垂体－肾上腺素（HPA）轴，从而导致反流症状的加重［32］。其中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）在应激与焦虑相关行为变化及长期应急中通过HPA的激活进行内分泌调节过程中起到关键作用［33］。然而 Yamasaki等［34］研究证实，正常人群静脉注射CRH能够增强食管的电敏感性，强调心理应激在食管高敏感中的重要作用。

在临床研究中，GERD患者的食管存在敏感性增高的现象，而焦虑、抑郁等心理应激因素与高敏感食管又有着密切的联系。有一项大型人群的研究指出，伴有焦虑的人群患GERD的风险是健康人的3.2倍，伴抑郁者是其1.7倍，而同时合并焦虑及抑郁者为2.8倍［35］。急性听力应激可加重胃食管反流病患者的烧心症状，失眠也可增加食管对酸的敏感性［36］。此外，还有研究表明焦虑可增加酸诱导的食管痛觉过敏［37］。精神压力等应激可以增加食管的疼痛敏感性，主要通过外周及中枢机制，即外周致敏和中枢致敏，而后者起主要作用。同时，在应激导致的黏膜损伤部位产生初次致敏后，在其周围的健康组织中可产生再次致敏［31］。因此，上述研究结果的报道使得内脏高敏感的产生在GERD发病机制中的作用受到重视。

三、总结与展望

目前众多研究从不同角度揭示了GERD发病机制，其中食管内脏高敏感作为研究焦点之一。根据上述研究结果可见，酸敏感受体与心理因素在GERD内脏高敏感发生机制中发挥着重要的作用。因此，找出有效的酸敏感受体吉抗剂进行靶向治疗和（或）联合心理治疗可能为GERD诊治提供新的方向，特别是对质子泵抑制剂治疗无效或效果不理想的GERD患者的治疗可能尤为重要。