CTP指导下脑梗死取栓治疗的研究进展

王天罡，宋彦丽，朱弘璐，李朝，林杰，武一平

随着我国人口进入老龄化，中老年人日渐增多。脑血管疾病是中老年人致死、致残的主要病因，发病率逐年上升。脑梗死又称缺血性卒中，为各种原因所致的局部脑组织区域性血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，最常见的类型为血栓形成。血管内治疗是治疗急性颅内大动脉闭塞性脑梗死的主要方法，借助计算机断层扫描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）评估患者血管再通的可能性，为治疗急性大动脉闭塞型脑梗死开辟了一条安全有效的新途径。本文就急性大动脉闭塞型脑梗死的动脉取栓研究现状、CTP对患者风险评估以及相关的研究进展进行综述。

1 脑梗死的成因

脑梗死在形成过程中要经历3个时期：①脑灌注压降低，促使脑局部血流动力学发生异常；②脑灌注压进一步降低，促使局部脑组织循环储备力发生失代偿，神经元功能出现异常；③脑血流量降低超过脑代谢储备力，神经元发生不可逆的形态学改变，即形成脑梗死。故在脑梗死形成早期进行干预，恢复脑灌注，可以避免进一步发展。

2 CTP

2.1 CTP的概念 CTP是指在静脉注射对比剂的同时对选定的层面进行连续多次同层扫描，以获得该层面内每一像素的时间-密度曲线，曲线反映的是对比剂在该器官中浓度的变化，间接反映了组织器官灌注量的变化。根据该曲线利用不同的数学模型计算出脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、对比剂的平均通过时间（mean transit time，MTT）、对比剂达峰时间（time to peak，TTP）、毛细血管通透性等参数，对以上参数进行图像重建和伪彩染色处理得到CBF图、CBV图、对比剂MTT图、对比剂TTP图、渗透性表面（permeability surface，PS）图等，以此来评价组织器官的灌注状态[1]。

2.2 CTP在脑血管病中的应用 发生急性脑梗死时，CTP表现为CBF、CBV低于正常范围，而MTT、TTP高于正常范围。有研究发现，利用CBF和CBV参数区分梗死组织与非梗死组织均有效，当病灶侧脑组织的CBF、CBV低于对侧镜像区脑组织CBF和CBV时，可以确定该病灶区域组织为梗死组织[2]。近年来，CTP在脑梗死缺血半暗带诊断方面的作用受到关注。

2.3 缺血半暗带概念 缺血半暗带是围绕脑梗死中心的缺血性脑组织。这部分脑组织电活动中止，但保持正常的离子平衡和结构上的完整，假如再适当增加局部脑血流量，至少在急性阶段突触传递能完全恢复，即缺血半暗带内缺血脑组织的功能是可以恢复的[3]。

2.4 缺血半暗带的病理生理变化 目前组织病理学方法尚不能直接证明缺血半暗带的存在。通过动物实验，大鼠大脑中动脉短暂性脑缺血及再灌注时，被灌注的缺血性脑组织与脑梗死区有很大的重叠，此区即为缺血半暗带。另外，缺血12 h后，在梗死中心区周围的神经细胞部分发展为坏死，部分反而缓解，此区也即病理生理所指的缺血半暗带[4]。最近的研究已证明延迟的再灌注反而会加重脑损伤，这是由于再灌注时血氧供应恢复产生了大量的自由基，破坏了细胞膜，加重了脑细胞损伤，或由于炎症因子促使白细胞、血小板黏附在血管内皮细胞壁，继而侵入血管周围，引起组织肿胀压迫血管，从而导致再灌注时的“无复流”现象，或继发性毛细血管循环关闭，加重脑损伤。另外，大脑中动脉阻塞后数小时，小胶质细胞反应开始出现，激活的小胶质细胞可发展为吞噬细胞，清除坏死组织。而星形胶质细胞反应出现于再灌注的46～166 h，中心部胶质纤维酸性蛋白染色减弱，而梗死周边部反而增强[5]。

2.5 缺血半暗带的影像学变化 计算机断层扫描、磁共振及弥散加权成像均可诊断脑梗死，但不能评价缺血半暗带。对于急性缺血性卒中患者溶栓治疗目的在于及时恢复缺血半暗带的血流灌注[6]，避免梗死灶进一步扩大，因此快速、准确诊断缺血半暗带具有重要意义。MTT被认为是鉴别缺血半暗带和梗死核心的最佳灌注参数，可很好地反映缺血范围[7-8]。与镜像区对比CBF功能图拟诊断为梗死核心区，与镜像区对比MTT功能图拟诊断为缺血区[8]，MTT/CBF不匹配区，诊断为缺血半暗带。

3 目前治疗现状

3.1 急性脑梗死的动脉取栓治疗 根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》推荐[9]，发病6 h时间窗内急性脑梗死患者首选特异性治疗为静脉溶栓治疗。自1995年美国国立神经病学与卒中研究所rt-PA卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study，NINDS）试验结果公布以来[10]，静脉溶栓一直是各国急性脑梗死诊疗指南针对时间窗内急性脑梗死患者的首推治疗。但静脉溶栓存在一定不足，首先，单纯静脉溶栓，显效率约为13%，总有效率约为30%，而60%以上的患者使用静脉溶栓药物后，症状无变化[11]；其次，静脉溶栓时间窗窄、血运重建率低，疗效和广泛应用受到限制；再次，静脉溶栓对大动脉闭塞型脑梗死患者的预后效果不佳。为了改善急性脑梗死患者的预后，研究者做了大量的研究来提高脑梗死超急性期的治疗效果，包括扩大溶栓治疗时间窗、开展血管内治疗，使获益人群增大。当前的指南均推荐在静脉溶栓效果不理想的情况下联合血管内治疗。试验证实，溶栓效果与发病时长呈显著负相关，并且随着时间延长，出血风险明显增加[12-14]。因此机械性血管再通治疗成为另一选择。2013年，在《新英格兰医学杂志》上发表了3项有关机械装置取栓或血栓切除的临床研究，即卒中介入处理Ⅲ研究、急性缺血性卒中动脉溶栓与静脉溶栓比较研究和采用血栓切除术机械取出和再通卒中栓子研究[15-17]，由于试验设计和实施方面存在的一些问题，最终并未得出阳性结果，没有体现出机械取栓治疗的优越性。2015年，急性脑血管病介入治疗终于迎来了“春天”，《新英格兰医学杂志》相继发表了5项有关血管内机械取栓的研究，即荷兰血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[18]、前循环近端闭塞小核心梗死灶血管内治疗试验（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）[19]、应用动脉内治疗延长急性缺血性卒中溶栓时间（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）[20]、Solitaire支架取栓治疗急性缺血性卒中试验（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT-PRIME）和对8 h内前循环卒中应用Solitaire取栓vs最佳药物治疗实现血管内再通比较（Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）[21-22]。上述结果表明，在影像证实的累及大脑前动脉或大脑中动脉M1段的急性前循环大动脉闭塞患者中，在包括静脉溶栓在内的标准药物治疗的基础上、在发病6 h以内启动以新一代支架样取栓器机械取栓为主的血管内治疗，血管再通率可高达59%～88%，较单纯标准药物治疗90 d功能良好率增加14%～31%，显著改善患者临床预后，并且不增加自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）和90 d死亡率。对于急性颅内大动脉栓塞引起的卒中，机械取栓理论上具有时间窗相对较长、迅速去除栓子、血管再通率高和术后出血并发症较少等优点。

3.2 CTP的静脉溶栓治疗 CTP在评估缺血性脑血管病溶栓治疗中的应用是极其有效的，利用CTP评估梗死后脑组织的代偿能力从而考虑是否采用溶栓治疗是治疗急性脑梗死的有效手段。Daniel Strbian等[23]研究显示，缺血性卒中早期溶栓治疗能有效降低致残率和病死率，越早接受该治疗，神经功能恢复越早，预后越好。对于接受溶栓治疗的患者，评估其血流是否再通对疗效判断十分必要。目前，许多患者因发病时间不确定或超过溶栓治疗时间窗而失去溶栓机会[24]。目前研究发现，发病时间在9 h内的卒中患者，经影像学分析存在半暗带组织后接受溶栓治疗仍有效[25]。因此仅以治疗时间窗来决定是否溶栓是片面的，缺血半暗带对于行溶栓治疗的决策判断更有意义。CTP可根据脑灌注区别梗死区域及半暗带区域，进而指导溶栓治疗。CTP可通过对比溶栓前后脑组织的血流灌注情况评价溶栓治疗效果。Roberto Gasparotti等[26]研究表明，溶栓治疗有较好临床疗效的患者其CTP表现为梗死中心区域缩小，不匹配区域扩大，最终梗死面积缩小，再通比例增加及进展性梗死比例减少。但静脉溶栓对于大动脉闭塞型脑梗死患者的预后效果不佳，溶栓效果与发病时长呈显著负相关，并且随着时间延长出血风险明显增加。因此借助CTP从而评估是否采用机械性血管再通治疗成为另一种选择。近期研究证实，MTT可以作为一种精确的评估技术，确定急性大动脉闭塞型卒中患者接受早期血管介入治疗的获益情况[27]。因此，CTP不仅是确定不可逆损害脑组织区域的有效方法，也是预测接受动脉溶栓治疗患者预后的可靠影像学工具[28]。

3.3 CTP指导下动脉取栓治疗的应用 静脉溶栓再通率较低的大血管闭塞患者使用动脉取栓可能有更大的机会恢复血管再通。因此，当溶栓不能再通时可进行机械取栓或急诊支架成形术。CTP可以通过根据脑灌注区别核心梗死区域及缺血半暗带。缺血半暗带的存在有灌注影像错配及良好侧支循环。因而对于某些特定患者，时间窗可能并非治疗选择的唯一标准，影像学评估发现有缺血半暗带可作为再通适应证。MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA、SWIFT-PRIME等4项研究的入组患者均经影像学评估显示有缺血半暗带区[18-21]，该区域内细胞代谢处于静息状态，机械性血管再通治疗可恢复血流灌注，使细胞代谢恢复正常，避免进一步进展为脑梗死，减轻患者神经功能缺损症状，改善患者预后，降低致死率。因此在指导动脉取栓时CTP在术前可预测患者行动脉取栓的可行性。如果有大面积的CBV值明显降低，半暗带可能不存在时，提示血管开通效果不佳，或不能进行血管开通。使用CTP来指导动脉取栓治疗可以更好地选择有良好预后的患者，而不仅仅是通过生理时间窗来选择符合血管内治疗的患者。量。CTP可在短时间内对疑为急性脑梗死患者进行检查，并获得多方面的信息，从多角度对其进行综合评价分析，为临床医师明确诊断并选择合理的治疗方法，尽早开始正确的治疗提供客观的影像学依据。

4 小结

随着技术的进步，血管内治疗在急性脑梗死治疗中的应用越来越广泛。该方法也因其较长的时间窗而使那些超出静脉溶栓时间窗和存在静脉溶栓禁忌证的患者受益。在目前的动脉取栓治疗的术前评估中，大多数采用以患者的发病时间作为能否进行取栓的评估标准之一。而利用CTP来评估患者行动脉取栓的治疗效果，可以给临床治疗提供一个新的方向，使那些大动脉闭塞且存在影像错配的患者得到更加规范的治疗，从而改善患者生活自理能力及生活质

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