原发性肺淋巴上皮瘤样癌的研究进展

陈思林，胡欣

637000四川 南充，川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院 肿瘤中心

“淋巴上皮样癌”一词最初用于描述大量淋巴细胞浸润的未分化鼻咽癌。Begin等[1]在1987年首次报道一例原发于肺且类似于淋巴上皮样癌的恶性肿瘤，随后该病被命名为肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)。目前WTO将肺LELC归类于非小细胞肺癌的“其他和未分化癌”中。现有研究[2-4]发现肺LELC发病率低，不足非小细胞肺癌的1%，但在我国华南地区、东南亚国家和地区相对常见；其流行范围与EB病毒感染流行人群一致，并且EB病毒DNA滴度可能是预后不良的独立预后因素[5-8]。与常见的非小细胞肺癌相比，原发性肺LELC的流行病学、临床病理特征、诊断治疗及预后均有所不同[3，9-11]。

1 流行病学

自1987年Begin首次报道以来，肺LELC目前仅有少数报道，且多为个案或队列研究。2006年，Ho等[7]总结了之前全球报道的肺LELC患者文献资料，总计153例，发现大部分患者来自于我国东南沿海地区及东南亚国家，仅有18例患者为高加索人。根据其中2篇主要的病例报道[2，12]推测,肺LELC的发病率约占非小细胞肺癌的0.9%。西方人群缺少相应的临床数据，不过从相关的文献数量可以推测西方国家该病的发病率更低。目前报道的肺LELC患者最小年龄仅8岁[13]，同时Ho等[14]的研究还发现，肺LELC发病年龄较经典的非小细胞肺癌大约提早10岁。有别于与吸烟密切相关的肺鳞癌，103例有详细资料的肺LELC患者中仅32例有明确的吸烟史。肺LELC患者与鼻咽癌的高发区人群分布高度一致；大量研究表明，绝大多数患者EB病毒编码的小分子RNA检测(EBERs)呈阳性，提示该病与EB病毒感染密切相关[3，5，15-16]。

2 病理学特征

Ma等[17]总结41例肺LELC患者的病理标本发现，原发病灶多为圆形或类圆形结节，直径介于1.0～8.7cm，平均直径(4.1±1.9)cm，边界较清楚。术后大体切面常为灰白色、粉红色、褐色等，多伴有出血、坏死。镜下所见与未分化鼻咽癌相似，肿瘤细胞多为圆形或椭圆形，边界不清，核大呈空泡状，核仁嗜酸性，呈合胞体状聚集成堆，亦可见肿瘤细胞灶性鳞状上皮分化，但少见细胞间桥和细胞角化；癌组织中可见不同程度淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维性间质包绕，部分区域可见出血及坏死[18-20]。国内彭大云等[16]分析了18例经手术证实的肺LELC患者，未发现病理标本中有鳞状细胞或腺样分化特征。根据癌细胞生长方式的不同，肺LELC可分为Regaud型和Sehmincke型，其中Regaud型较常见，表现为癌细胞巢状或团块状分布，癌巢与间质分界清楚；Sehmincke型形态上类似淋巴瘤，癌细胞弥漫分布，个别区域有明显的癌巢形成，但是没有残余的淋巴结结构，免疫组化染色通常表现为CK(+)、CK5/6(+)、P63(+)、CK7(-)、TTF-1(-)[9，16，21]。因此，免疫组化检查可鉴别淋巴瘤与肺腺癌。个别肺LELC患者癌巢间质有异物巨细胞反应或(和)结核样肉芽肿形成，但肉芽肿结节中央不出现干酪样坏死，藉此可区别于结核结节。此外，亦有肺LELC合并肺结核的个案报道[19]。

3 与EB病毒关系

目前大量的研究表明，EB病毒感染与淋巴瘤和多种实体肿瘤关系密切，并且在部分肿瘤中EB病毒感染具有地域性特征[22-25]。彭大云等[16]对18 例肺LELC患者行EBER原位杂交检测，结果显示EBER原位杂交阳性率100%。Lezzoni等[26]研究发现，在中国大陆、台湾地区、日本等东南亚人群和爱斯基摩人的肺和腮腺LELC患者中，EB病毒感染常见。而Castro等[25]通过原位杂交及EBERs等方法对6例来自西方国家的肺LELC标本进行检测，均未发现EB病毒感染的证据。EB病毒感染与肺LELC的关系在不同种族中是否存在差异尚无定论。目前多数研究发现，在东南亚肺LELC患者中，绝大部分患者都合并EB病毒感染[3，11，16]，而在西方人群中则甚少发现两者有直接联系。目前可以通过聚合酶链式反应方法、原位杂交及免疫组化等方法检测EB病毒核酸及相关蛋白的存在，EBERs检测进一步证实EB病毒与肺LELC密切相关[3，16，27]。Xie等[8]通过实时定量PCR的方法对429例肺LELC患者的EB病毒DNA滴度进行检测，发现当以EB病毒DNA滴度<4x103copies/mL为cut-off值时，无论分期如何，DNA滴度升高的患者总生存期均更短；在I/II期患者中，DNA滴度升高时DFS显著缩短，并且术后3个月时可持续检测出EB病毒DNA也提示预后不良。此外，3篇回顾性分析[3，10，28]报道了258例肺LELC患者的359份样本PD-L1表达情况，这些研究以5%的肿瘤细胞膜表达PD-L1为阳性阈值，其中58.5% (210/359)的样本PD-L1检测为阳性。进一步研究认为，EB病毒感染会通过潜伏膜蛋白1(LMP-1)和γ干扰素途径上调PD-L1表达。

4 临床表现及诊断

与经典的非小细胞肺癌相似，肺LELC多以咳嗽咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难、锁骨上窝淋巴结肿大等为起病表现。早期的病灶多贴近于胸膜或靠近纵隔，晚期病灶则易侵犯大血管与支气管，血管支气管包埋征是较为特异的影像学表现[7，11]。在Ma等[17]报道的41例LELC患者中，有30例为中央型肺癌，CT检查发现病灶最常见于右肺中叶(31.7%)和左肺下叶(29.3%)；63.4%的肿瘤边界清楚，78.0%有分叶征象；43.9%见支气管或血管包绕，41.5%伴有阻塞性肺炎；12.2%合并胸腔积液；钙化相对较为少见(4.9%)。增强CT提示不均匀强化的肿块直径为(5.5±1.6)cm，显著大于均匀强化的肿瘤直径(3.3±1.6)cm(P<0.001)，提示病灶增大过程中容易出现出血、坏死。肺LELC的病理诊断需经纤维支气管镜活检、经皮肺穿刺活检及手术病理等方法证实。

5 治 疗

5.1 手术及放化疗

手术是Ⅰ～ⅢA期肺LELC主要的治疗方式，根据术后病理分期等选择放化疗等辅助治疗。Lin等[11]报道了39例接受手术治疗的Ⅰ～ⅢA期LELC患者，平均年龄47岁(36～81岁)，中位随访时间26个月，1年、2年和3年的无复发生存率分别为82%、73%和73%。单因素分析发现，淋巴结阳性和病理分期较晚的患者无复发生存时间显著短于淋巴结阴性、病理分期较早的患者(P=0.017；P=0.027)；N2的患者预后较N1的患者更差。多因素分析提示，仅淋巴结情况是唯一的独立预后因素(RR 0.051，95%CI 0.003-0.991，P=0.049)。在彭大云等[16]报道的15 例经手术治疗的肺LELC患者中，13 例( 86.7%) DFS>2年，9例(60.0%)DFS>5 年，提示肺原发LELC 患者采取手术治疗的总体预后较好。Ma等[17]报道35例接受手术治疗的患者，部分术后接受辅助化疗和(或)放射治疗，其2年、5年总生存率分别为81%、51%。对于局部晚期的肺LELC患者，同步放化疗仍然是目前主要的治疗手段，而Ⅳ期患者多选择以化疗为主的综合治疗。中国香港学者Chan等[29]曾对不能接受手术的7例晚期患者给予顺铂联合氟尿嘧啶方案化疗，其中5例(71.4%)获得部分缓解。Lin等[30]报道14例LELC患者，其中8例ⅠA～ⅢB期患者接受肺叶切除及淋巴结清扫术；2例ⅢA和ⅢB期的患者接受单纯的肿瘤切除术；1例Ⅳ期患者行胸腔镜下肺叶楔形切除术，1例Ⅳ期患者接受胸膜活检及胸膜固定术。术后根据分期给予含铂双药方案化疗4～5个周期。其中1例Ⅳ期患者4个月后失访；其余13例患者随访12～60个月。中位生存期(35.35±17.58)个月，最长的生存期超过5年。此外，有研究[31]发现吉西他滨可以诱导EB病毒感染的B细胞淋巴瘤溶解，联合更昔洛韦治疗EB病毒相关肿瘤可进一步提高疗效。大量研究已经证实肺LELC与EB病毒感染密切相关，提示更昔洛韦联合吉西他滨化疗治疗肺LELC值得进一步探索研究[5]。

5.2 靶向治疗

大约35%的东亚非小细胞肺癌患者携带 EGFR敏感突变。EML4-ALK重排融合基因阳性检出率约为1.5%～6.7%，在亚裔不吸烟或者少吸烟女性肺腺癌患者中大约13%该基因阳性表达[32]。对于驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者，靶向治疗是最为重要的治疗手段，尤其是针对EGFR敏感突变的第三代靶向药物奥西替尼的问世进一步改善了这部分患者的预后[33-34]。随着研究深入，靶向治疗在非小细胞肺癌的辅助治疗中的地位也逐渐提高，ADJUVANT研究[35]随机入组222例EGFR敏感突变的Ⅱ～ⅢA期非小细胞肺癌术后患者，结果显示口服吉非替尼2年组较接受长春瑞滨联合顺铂标准辅助化疗组获益显著，中位无疾病进展生存期分别为28.7个月、18.0个月，两组间的差异有统计学意义。然而，携带EGFR突变的肺LELC患者显著少于非小细胞肺癌患者。Tam等[36]发现，11例肺LELC患者仅有1例携带EGFR敏感突变；Wang等[37]对42例肺LELC患者进行基因检测发现，仅1例 (2.4%) 患者携带21号外显子 L858R突变，对吉非替尼的治疗无反应，并且并未发现患者携带ALK融合基因。Fang等[3]对113例肺LELC患者进行检测，仅发现2例(1.8%)患者携带EGFR基因突变，未发现ALK融合基因及KRAS突变。Lin等[11]对19例接受手术治疗的肺LELC患者进行EGFR基因检测，结果均为野生型。Chang等[38]检测了46例LELC患者，发现17.4%(8/46)患者携带EGFR基因突变。其中4例患者为21号外显子突变，但突变位点并不是常见的L858R突变，此外3例突变位于20号外显子，1例为19号外显子缺失性突变。目前大量的文献提示，不同于经典的非小细胞肺癌，EGFR敏感突变和ALK融合基因在肺LELC患者中并不常见。非小细胞肺癌中常见的驱动基因在肺LELC的发病中并未扮演重要的角色。未来的研究应该着眼于发现其他的驱动基因以指导临床治疗。

5.3 免疫治疗

免疫治疗是近年来肺癌领域的研究热点，T淋巴细胞膜上存有的PD-1受体与肿瘤细胞膜表达的PD-L1蛋白结合后，形成机体对肿瘤细胞的免疫耐受。免疫治疗通过阻断肿瘤细胞PD-1/PD-L1信号通路，透过自身免疫攻击癌细胞达到治疗肿瘤的目的[39]。免疫治疗的疗效与肿瘤细胞PD-L1表达水平相关，目前PD-1抑制剂pembrolizumab等药物已得到FDA批准，用作驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的一线治疗，并取得良好的疗效[40]。Jiang等[10]对79例肺LELC患者进行PD-L1表达检测，以5%的肿瘤细胞表达PD-L1为阳性阈值，结果发现50例(63.3%)患者呈表达阳性， 3年和5年无疾病进展生存率分别为76.0%和68.0%，3年和5年总生存率为88.0%和79.0%。生存分析发现，PD-L1阳性患者的预后更好。然而，Fang等[3]对113例接受手术治疗的肺LELC患者进行研究，同样以5%的肿瘤细胞膜着色为阳性，发现74.3% (84/113)的患者PD-L1过表达，且相对年轻的患者PD-L1阳性率更高(86.0% vs 62.5%，OR 3.68，P=0.004)；患者的1年、3年和5年无疾病生存率分别为94.6%、79.2%和69.4%，1年、3年和5年总生存率则分别为97.3%、94.3%和91.4%。对PD-L1表达水平应用组织化学评分方法进行半定量分析，H-评分>30分的患者与H-评分≤30分患者相比，5年无疾病生存期更短(48.3% vs 61.2%，P=0.008)，5年总生存率亦低于PD-L1低表达患者，然而没有统计学意义(74.3% vs 81.1%，P=0.191)。上述报道中PD-L1表达与肺LELC预后的不一致可能与具体的检测方法、肿瘤异质性以及表达阳性的阈值以及患者接受的治疗方法等多种因素有关，因此需要进一步研究。此外，目前尚未见到PD-1/PD-L1药物治疗肺LELC的随机临床研究报道，在肺LELC患者中PD-L1表达水平与抗PD-1/PD-L1药物疗效的关系需要进一步研究来证实。

6 结 论

总之，肺LELC是非小细胞肺癌一种罕见的亚型，且在年轻非吸烟人群中相对更为常见，并且其预后好于常见的经典型非小细胞肺癌。分子检测提示该疾病与EB病毒感染密切相关，EGFR敏感突变及ALK融合基因在肺LELC中罕见。对于可手术切除的患者首选手术治疗，放化疗治疗可延长患者生存。基于EGFR敏感突变及ALK融合基因罕见，目前尚没有合适的靶向治疗药物推荐。肺LELC肿瘤细胞PD-L1阳性表达率高于常见的非小细胞肺癌，然而其与疾病预后的关系尚不完全清楚，值得临床上进一步探索研究。

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