氯维地平杂质的合成

史宏亮 王少芃 陈沁文 马文娇 雷 萌

(南京林业大学理学院，江苏 南京 210037)

高血压是一种系统性的疾病，它会使心、脑、血管等器官发生器质性或功能性的变化。高血压也是我国最常见的慢性疾病，是心脑血管疾病主要的危险因素之一[1]。因此，研制出高效的抗高血压药物尤为重要，该种药物具有巨大的市场潜力和发展前景。

氯维地平(Clevidipine butyrate)，其化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯(图1)，是新一代的静脉注射用抗高血压药，已于2008年8月由美国FDA批准上市[2,3]，主要用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于术后急性血压升高的治疗与控制[4～6]。它是一种超短效的二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，可选择性地抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流[7～9]，且其药效迅速，半衰期短(1-2min)，剂量呈线性，有利于医生对病人的治疗进行个性化定制，也可避免过度用药导致的风险[10]。

但在合成和储存氯维地平的过程中，常有少量杂质产生，这些杂质会给治疗带来一些副作用。因此，制备出杂质标准品对控制原药的质量和提高产品的可靠性尤为重要。所以，在本论文中，我们设计了两条线路分别来合成氯维地平的两个杂质[11]。

图1 氯维地平结构Fig 1 Chemical structure of clevidipine butyrate

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

试剂：

3-羟基丙腈、乙酸钠、双乙烯酮、二氯甲烷、氨水、2,3-二氯苯甲醛、2-吡啶甲酸、哌啶、原甲酸三乙酯、正丁酸氯甲酯、石油醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇等。

分析设备：

核磁共振仪Bruker 500MHz NMR apparatus

质谱仪Waters Q-TOF micro

1.2 合成路线

图2 杂质CLP-D的合成路线Fig 2 Synthetic route of impurity CLP-D

图3 杂质CLP-E的合成路线Fig 3 Synthetic route of impurity CLP-E

1.3 杂质CLP-D，CLP-E的合成

4-(2,3-二氯苯基) -2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸(1-丁酰氧基)甲酯(CLP-D)

将3-羟基丙腈10.65 g(0.15 mol)和乙酸钠2.30 g(0.028 mol)加入反应瓶中，在T < 35 ℃下缓慢滴加双乙烯酮12.00 g(0.14 mol)，0.5 h内滴加完毕，之后升温至60 ℃反应4 h，反应结束后冷却至室温，加入二氯甲烷100 mL萃取，饱和食盐水洗有机层(30 mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥，得21.5 g黄色油状产物1，收率：99 %。接着加入氨水(25 ml)，在50 ℃下搅拌2 h，降温至20 ℃抽滤，纯化水洗涤滤饼，真空干燥得14.1 g白色粉末CLP-1，收率： 66%。

将化合物1 18.60 g(120.0 mmol)、2,3-二氯苯甲醛20 g(114.3 mmol)、2-吡啶甲酸704 mg(5.7 mmol)、哌啶488 mg(5.7 mmol)、原甲酸三乙酯16.92 g(114.3 mmol)加入到150 mL乙醇中，45 ℃搅拌4 h，降温抽滤，适量乙醇洗涤滤饼，减压干燥得26.78 g白色粉末产物2，收率：75%。接着将18.48 g CLP-1(120.0 mmol)加入反应中，45 ℃回流8 h，室温搅拌8 h，抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，真空干燥得26.08 g无色油状固体产物3，收率：51%。

将NaOH 1.07 g(26.77 mmol)和乙醇(15 mL)加入反应瓶，室温搅拌溶解后加入5.00 g化合物3(11.15 mmol)，室温搅拌3 h，抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，真空干燥得4.70g白色固体，收率：80%。将白色固体溶解到乙腈(20 mL)中，加入正丁酸氯甲酯3.66 g(26.76 mmol)、KHCO31.67 g(16.72 mmol)，室温回流8 h，过滤，浓缩，得棕色固体，柱色谱分离，流动性为石油醚：乙酸乙酯(3：1)，得3.87g淡黄色固体CLP-D，收率：64%。MS(m/z) : 540.2 [M-H]-, 564.1 [M+Na]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : 9.23 (s, 1H, NH); 7.38 (dd, 1H, J1=1.65Hz, J2=1.65Hz, H-Ar); 7.26-7.20 (m, 2H, H-Ar); 5.67 (d, 2H, J=5.80Hz, OCH2O); 5.60 (d, J=5.80Hz, 2H, OCH2O); 5.27 (s, 1H, CH); 2.25 (s, 6H, CH3); 2.24-2.20 (m, 4H, COCH2CH2); 1.49-1.45 (m, 4H, CH2CH2CH3); 0.83 (t, 6H, J=7.40Hz, CH2CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) : 13.0 (CH2CH3); 17.4 (CH3); 18.2 (CH2CH2CH3); 34.9 (CH); 37.6 (COCH2CH2); 78.3 (OCH2O); 100.4 (CHCCO); 127.7 (C-Ar); 128.1 (C-Ar); 129.6 (C-Ar); 129.6 (C-Ar); 131.5 (C-Ar); 147.7 (NHCCH3); 165.0 (CCOO); 171.3 (OCOCH2).

4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(CLP-E)

将甲醇4.80 g(0.15 mol)和乙酸钠2.30 g(0.028 mol)加入反应瓶中，在T < 45 ℃下缓慢滴加双乙烯酮12.00 g(0.14 mol)，0.5 h内滴加完毕，之后升温至50 ℃反应4 h，反应结束后冷却至室温，加入二氯甲烷100 mL萃取，饱和食盐水洗有机层(30 mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥，得16.09 g产物4，收率：99%。接着加入氨水(25 mL)，在50 ℃下搅拌2 h，降温至20 ℃抽滤，纯化水洗涤滤饼，真空干燥得14.2 g白色粉末产物5，收率：88%。

将化合物4 11.95 g(102.84 mmol)、2,3-二氯苯甲醛15 g(85.7 mmol)、2-吡啶甲酸1.06 g(8.57 mmol)、哌啶0.73 g(8.57 mmol)加入反应瓶，再加入原甲酸三乙酯12.7 g(85.7 mmol)和乙醇(150 mL)，45 ℃搅拌5 h，降温至5 ℃搅拌3 h，抽滤，适量乙醇洗涤滤饼，减压干燥得18.26g白色粉末CLP-2，收率：78%。

将CLP-2 10 g(36.615 mmol)和化合物5 4.43 g(38.446 mmol)加入到乙醇(15 mL)中，45 ℃回流8 h，室温搅拌8 h，降温至0 ℃搅拌30 min，过滤，滤饼用适量乙醇洗涤，再用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得2.52g白色固体CLP-E，收率：19%。MS (m/z) : 368.1 [M-H]-, 392.0 [M+Na]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8.93 (s, 1H, NH); 7.39-7.36 (s, 1H, H-Ar); 7.31-7.28 (s, 1H, H-Ar); 7.25-7.20 (d, 1H, J=15.39Hz, H-Ar); 5.33 (s, 1H, CH); 3.49 (s, 6H,OCH3); 2.24 (s, 6H, CH3); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) : 17.9 (CH3); 37.8 (CH); 50.4 (OCH3); 101.4 (CHCCO); 128.0 (C-Ar); 128.1 (C-Ar); 129.4 (C-Ar); 131.3 (C-Ar); 145.8 (C-Ar); 149.0 (NHCCH3); 167.0 (CCOO).

2 分析与讨论

杂质CLP-D(4-(2,3-二氯苯基) -2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸(1-丁酰氧基)甲酯)和CLP-E(4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯)是氯维地平中最常见却难以得到的杂质，因此，我们设计了线路来合成它们。以3-羟基丙腈和双乙烯酮为原料来合成CLP-D，产率为12.80 %，纯度为98.98 %，以甲醇和双乙烯酮为原料来合成CLP-E，产率为12.91 %，纯度为99.94 %。最后经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱对两者的结构进行了确证。

在合成CLP-D的过程中，首先以3-羟基丙腈和双乙烯酮为原料合成化合物1，产率为99 %；其次分别通过亲核加成反应和Hantzsch环化反应合成CLP-1和2，产率分别为66 %和75 %；接着将两者作为反应物合成化合物3，最后得到杂质CLP-D，其产率分别为51 %，80 %和64 %。同样地，在合成CLP-E时，首先以甲醇和双乙烯酮为原料合成化合物4，再通过亲核加成反应化合物5，产率分别为99 %和88 %；接着以2,3-二氯苯甲醛为原料合成CLP-2，产率为78 %；最后，以化合物5和CLP-2为原料合成杂质CLP-E，产率为19 %。

3 结 论

按照设计路线，正确合成出了氯维地平的两个杂质，这两个杂质是氯维地平药物中常见而不易得到的，合成它们并分析它们的结构，对氯维地平的提纯有很大的帮助。该合成有利于氯维地平的质量控制，确保产品的稳定可靠。

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