脊髓损伤后介导少突胶质前体细胞迁移、增殖和分化的分子机制研究进展

李芳,周谋望

脊髓损伤(spinal cord injuries，SCI)是一种常见的高发性、难治性及致残率极高的中枢神经系统(Central NervousSystem，CNS)损伤；随着社会经济和交通运输业的快速发展，SCI的发生率呈逐年增高趋势，这不仅严重影响患者的生活质量，也对医疗保健系统造成沉重的负担[1-2]。SCI造成大量少突胶质细胞(Oligodendrocytes，OLs)死亡，进而引起神经元轴突的脱髓鞘改变；脱髓鞘是SCI后一种常见的病理过程，呈慢性、渐进性动态化发展，可进一步加重SCI[3-4]。所以，要恢复SCI后的神经功能，首先要使髓鞘再生。髓鞘再生是指当轴突发生脱髓鞘后，脱髓鞘病变附近的少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte Precursor Cells，OPCs)迁移、增殖并逐步分化为成熟OLs，继而包裹轴突形成新的髓鞘[5]。OPCs亦被称为NG2细胞或多突胶质细胞，是一种广泛分布于成年CNS中的多能干细胞，约占成年CNS中所有胶质细胞数的5%～8%[6]。生理情况下，OPCs能在特定信号因子的作用下发生定向迁移、增殖，并最终分化为成熟OLs，包绕轴突形成髓鞘发挥功能[5]。已知成熟OLs是CNS中唯一的髓鞘形成细胞，但SCI后幸存的OLs处于有丝分裂后并不能进行自我更新[7-8]。因此，SCI后丢失的OLs必须由OPCs通过迁移、增殖和分化生成，该过程受到多种分子的调控和影响[9]。本文主要就SCI后介导OPCs迁移、增殖和分化为成熟OLs的相关分子研究进展作一综述，以期为临床治疗SCI提供新的思路。

1 SCI后参与OPCs迁移的相关分子

OPCs最早起源于胚胎期腹侧端脑区以及发育后期的室管膜下区，并由此不断迁移至灰质和白质区，然后分化成髓鞘形成性OLs，发挥相应功能[10]。SCI后OPCs能快速增殖并迁移至受损脊髓脱髓鞘区，但其迁移能力有限，原因是受到损伤脊髓局部微环境中多种分子的影响[11]。文献报道，硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans ，CSPGs)和血小板衍生生长因子A(Platelet-derived growth factor-A ，PDGF-A)是介导SCI后OPCs迁移的主要分子[11-12]。CSPG 在正常脊髓中仅少量表达,SCI后表达逐渐增高,而增高的CSPG可抑制OPCs的迁移。2011年，Siebert等[11, 13]的2篇文献报道了SCI后高度上调的CSPG可以明显抑制OPCs的迁移，并且这种抑制作用可被CSPG抑制剂完全逆转。另外，OPCs含有丰富的PDGF-A受体，PDGF-A通过与该受体结合能明显促进OPCs的迁移；有研究发现，PDGF-A不仅能提高OPCs的迁移能力，还可作为一种信号因子引导OPCs的迁移方向,但SCI后PDGF-A表达下调，从而导致OPCs迁移受限[12, 14]。由此可见，靶向下调CSPGs和上调PDGF-A可以明显改善SCI后OPCs的迁移。

2 SCI后介导OPCs增殖的主要信号分子

正常情况下，脊髓组织中的大多数OPCs处于静止状态，分裂、分化缓慢[7, 15]。SCI后OPCs被激活，并在一系列信号分子的共同参与和调控下通过改变其形态学和加速有丝分裂对损伤作出快速增殖反应，以补充受损脊髓处丢失的OPCs[7, 16]。因此，试对介导SCI后OPCs增殖的主要信号分子作综合分析，可为临床治疗SCI提供更多的方法。

2.1 Wnt信号 Wnt信号途径是进化上高度保守的形态发生信号，主要有3条：β-链蛋白(β-catenin)途径、Wnt/Ca2+途径、PCP(planar-cell polarity)途径，目前研究较多的是β-链蛋白途径，而后两条途径的详细传导机制至今尚不清楚[17]。已有研究发现β-链蛋白依赖的Wnt信号可调控SCI后OPCs的增殖。在对小鼠进行SCI造模之前，特异性删除OPCs中的β-链蛋白以抑制Wnt信号传递，可导致SCI后OPCs的增殖速率大幅下降以及受损脊髓处积聚的OPCs明显减少[18]。另有多篇文献报道，SCI后Wnt信号分子表达上调，上调的Wnt信号分子可促进OPCs的增殖[19-20]。

2.2 MMP-9蛋白 基质金属蛋白酶系(Matrix Metalloproteinase, MMPs)属于锌依赖性细胞外内肽酶家族，包括胶原酶、明胶酶、间质溶解素和膜型MMPs,其中MMP-9又称明胶酶B,是MMPs的主要成员[21]。MMP-9在正常脊髓组织中不表达，但在SCI后24～72h急剧增加,抑制OPCs的增殖[22]。Liu等[23]发现SCI后1天MMP-9的表达水平迅速增至高峰，且与假手术组相比增加了6.07±0.99倍；MMP-9抑制剂(SB-3T)治疗组中处于增殖态的OPCs数目较单纯SCI组明显增多。表明MMP-9是SCI后OPCs增殖的负性调节剂，指出SCI后早期抑制MMP-9对SCI修复过程具有长期有益效应。

2.3 其他 除外上述调控SCI后OPCs增殖的主要信号分子，另有文献报道，SCI后上调的脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)和神经营养因子-3(Neurotrophin-3,NT-3)可促进OPCs的增殖并增强SCI后的髓鞘再生[7, 24]。SCI后下调的肿瘤坏死因子受体2(Tumour Necrosis Factor Receptor 2，TNFR2)抑制OPCs的增殖[25]。此外，SCI后表达增加的睫状神经营养因子(Ciliary Neurotrophic Factor，CNTF)和成纤维细胞生长因子-2(Fibroblast Growth Factor-2,FGF-2)相互作用可提高OPCs的增殖率[26]。

3 SCI后调控OPCs分化方向的相关分子

在正常脊髓组织中，OPCs的主要作用是在需要时分化为OLs，以促进神经轴突髓鞘的维持和修复；但在SCI后，由于局部微环境中多种分子表达的改变导致OPCs除分化为OLs外，还可转化成星形胶质细胞(Astrocytes，AS)[3]。

3.1 BMPs蛋白 骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Proteins，BMPs)是一种低分子量的糖蛋白，属于转化生长因子β(TGF-β)超家族成员，具有广泛的生物学作用[7, 27]。不同的BMPs具有不同的功能，其中BMP 2、4、7在调节胶质细胞谱系的形成、分化等方面起关键作用，它可促使OPCs分化为AS而相应地减少OLs的形成[28]。正常脊髓组织中，BMPs表达相对较低；SCI后其表达急剧上调,继而促进OPCs分化为AS，抑制OPCs转化为OLs，影响髓鞘修复[29-30]。Cheng等[29]的体外实验证实在OPCs分化培养基中添加BMP2/4或两者后，与单纯的OPCs分化培养基相比，显示由OPCs分化而来的OLs显著减少，同时AS明显增加；随后该研究者又探索了不同浓度的BMPs对OPCs的分化作用，结果发现由OPCs生成的AS比重呈剂量依赖性增加而由OPCs分化成的OLs数以剂量依赖式减少。研究表明BMPs是促进OPCs分化为AS、抑制其转化为OLs的主要因素，且BMPs对OPCs的作用具有剂量依赖性；SCI后髓鞘再生失败的原因之一可能与明显上调的BMPs导致OPCs过多的分化为AS，进而使得OLs生成减少有关。此外，Xiao等[30]也得到了相似的结果：即SCI后BMPs表达显著增加并促进OPCs分化成AS、抑制其生成OLs。Wang等[31]利用大鼠脊髓挫伤模型研究AS对成体OPCs分化的影响时发现，损伤脊髓AS中BMPs表达明显增加，并且使用从受损脊髓分离的反应性AS的条件培养基处理OPCs时，OPCs减少分化为OLs、但增加AS的生成，而在培养基中加入BMPs抑制剂-Noggin后可逆转反应性AS对OPCs分化的影响。表明SCI后的反应性AS是BMPs的主要来源以及BMPs是决定SCI后OPCs分化命运的主要因素。但是，Lu等[32]体外比较Noggin对受损脊髓匀浆提取物组与单纯BMPs添加组中OPCs分化的影响发现，前者中AS的百分比显著高于后者，指出Noggin几乎可以完全抑制BMPs对OPCs-AS分化的影响，但只能部分抑制受损脊髓匀浆组中OPCs-AS的分化，说明在受损脊髓中存在除BMPs以外的一些成分也调控OPCs的分化命运。综上表明，BMPs信号可能是决定受损脊髓中OPCs分化方向的关键因素之一，但不排除有其他信号分子也参与SCI后OPCs分化方向的调控。

3.2 Olig蛋白 文献报道，属于螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix，HLH)转录因子家族的OLs谱系基因(Olig)调控SCI后OPCs的分化，Olig蛋白可分为碱性HLH蛋白和分化抑制剂(Inhibitor of Differentiation，Id)家族[16]。Olig1和Olig2为两种碱性HLH蛋白，在OPCs的分化中发挥关键和积极的作用[29]。有研究观察到在缺乏Olig1和Olig2的裸小鼠中无OLs的生成，删除Olig2导致OPCs分化为AS增加而OLs形成减少,Olig1和/或Olig2过表达可促使OPCs向OLs方向分化[16, 29, 33]。Id家族，尤其是Id2和Id4，可以负性调节OPCs分化为OLs[34]。由此可知，OPCs分化的命运可能取决于Olig蛋白之间的动态平衡。据报道，Olig1和Olig2能与BMPs信号相互作用调节成体SCI后OPCs的分化，过表达的Olig1和Olig2可明显阻断由BMPs诱导的成体OPCs的AS分化[29]。已知BMPs分子激活pSMAD蛋白，其移位进入细胞核与p300形成复合物，从而直接激活GFAP启动子[35]。然而，Olig2可与p300相互作用以中断p300与pSMAD形成复合物，进而抑制AS特异性GFAP启动子的激活[36]。由于Olig1和Olig2结构的相似性，故Olig1也可能通过相同的机制抑制OPCs分化为AS[29]。这表明只有当Olig1和Olig2下调时BMPs才能通过pSMAD-p300复合物激活GFAP启动子而诱导成体OPCs分化成AS。SCI导致BMPs急剧增加而Olig1和Olig2表达下调，因此可推测SCI后OPCs过多的分化成AS是由上调的BMPs与下调的Olig1和Olig2协同完成的。另外，Samanta等[37]的研究指出，SCI后在OPCs中过表达的Id 2和Id 4可与OPCs胞质中的Olig1和Olig2结合，以阻止它们转位到胞核，从而阻断Olig1和Olig2与靶DNA结合，继而抑制OPCs分化为OLs。

3.3 Nrg-1蛋白 神经调节蛋白(Neuregulin,Nrg)家族是一类调节细胞生长和分化的多肽类神经生长因子,属于表皮生长因子超家族成员[38]。Nrg-1是Nrg家族的成员之一,主要由神经元分泌产生，是参与OPCs生存、分化和髓鞘再生的最著名生长因子之一[39]。Nrg-1与受体ErbB蛋白结合并激活ErbB受体的酪氨酸激酶活性,从而触发下游信号通路,激活一系列细胞内的生物学级联反应,包括刺激OPCs分化、轴突再生等[40]。已有研究证实，SCI可诱导Nrg-1下调，下调的Nrg-1会限制OPCs分化为OLs[41]。Gauthier等[41]的研究发现，大鼠脊髓压迫性损伤后Nrg-1持续快速下降，并且在损伤后期也不能恢复其至基础水平；持续鞘内施用重组人Nrg-1可促进受损脊髓处OPCs分化成OLs、同时减少AS的生成,指出Nrg-1可能是治疗SCI的潜在靶标。另有文献指出，Nrg-1是促进OPCs分化为OLs的强有力的生长因子，SCI后Nrg-1的显著下调是髓鞘再生失败和胶质瘢痕形成的根本原因之一[42]。

3.4 Notch信号通路 Notch信号途径是当前神经干细胞研究领域的一大热点。其作为一个高度保守的信号通路，主要介导分化抑制信号[43]。Notch受体是一种膜整合性蛋白,当Notch受体与配体结合时,Notch信号途径被激活,负性调控OPCs分化为OLs[44]。Hammond等[43]的研究利用化学诱导的小鼠脑局部脱髓鞘模型发现，脱髓鞘病变处的反应性AS高表达内皮素-1(Endothelin-1，ET-1)，ET-1可激活OPCs中的Notch信号通路，从而导致由OPCs分化而来的OLs数目明显减少、AS比例明显增加。

3.5 Shh蛋白 音猬因子(Sonic Hedgehog，Shh)是胚胎发育过程中由脊索产生的一种重要的发育调控因子, 其作用于脊髓发育过程中的多个环节，特别是对OPCs的分化和轴突生长发挥重要作用[45]。文献报道，Shh决定OPCs的分化命运，促进OLs形成、抑制AS产生，指出它在SCI后发挥双重有益作用，即刺激神经轴突再髓鞘化和减少胶质瘢痕形成[46]。Lowry等[46]利用Shh治疗小鼠脊髓半切伤的研究发现局部施用的Shh可明显减少受损脊髓处的星形胶质瘢痕，分析原因可能与Shh抑制SCI后的OPCs-AS分化有关。Sussman等[47]发现SCI后，Shh在损伤部位高表达并长期存在，Shh可以改变受损脊髓OPCs的分化命运，驱动其过多的分化成OLs、同时减少AS的形成，以促进SCI后神经功能的恢复。

3.6 其他 除上述调控SCI后OPCs分化方向的重要信号分子外，SCI后上调的Mash1转录因子、NF-kB信号、CSPG分子、TROY信号、LINGO-1蛋白、TNF-α/TNFR1信号亦可抑制OPCs转化为OLs，但不确定它们对OPCs-AS分化的作用[25, 42]。另有研究指出，JAK(Janus激酶)-STAT3(信号转导和转录激活子3)信号促进SCI后神经干细胞分化为AS、增强OPCs转化成OLs，但不影响源自OPCs的AS生成[48]。

4 展望

OPCs因具有自我更新、分化和修复髓鞘的潜能而引起广泛关注，但它的研究仍存在着很多需要解决的问题，尤其是关于SCI后介导OPCs迁移、增殖和分化的相关分子的研究报道较少，并且其相关调节网络的复杂性至今未被完全阐明，这将是未来研究的关键领域[7]。今后我们可在此研究方向主要关注于：①继续探寻更多的介导SCI后OPCs迁移、增殖和分化的信号分子；②从基因水平深入研究相关信号分子的具体调控机制；③进行临床实验，通过外源性施用信号分子，以促进SCI后的髓鞘再生。

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