儿科重症监护病房先天性心脏病术后肺炎克雷伯杆菌感染临床特点及药敏分析△

阳爱梅，郭予雄，侯铁英，胡 燕，孙跃玉，昌艳军，林晓源，何少茹

［1.广东省人民医院（广东省医学科学院）儿科重症监护病房，广州510080；2.广东省人民医院（广东省医学科学院）院感科，广州510080］

儿科重症监护病房先天性心脏病术后肺炎克雷伯杆菌感染临床特点及药敏分析△

阳爱梅1，郭予雄1，侯铁英2，胡 燕1，孙跃玉1，昌艳军1，林晓源1，何少茹1

［1.广东省人民医院（广东省医学科学院）儿科重症监护病房，广州510080；2.广东省人民医院（广东省医学科学院）院感科，广州510080］

目的探讨儿科重症监护病房先天性心脏病术后肺炎克雷伯杆菌（Klebsiella pneumoniae，KP）-呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的临床特点及细菌耐药性分析。方法总结广东省人民医院儿科重症监护病房2014年1月至2015年12月先天性心脏病术后确诊KP-VAP患儿31例的临床资料及药物敏感试验结果。结果2014年1月至2015年12月医院获得性肺炎患儿432例，先天性心脏病术后KP-VAP患儿31例（7.1%）。敏感抗生素分别为亚胺培南（泰能）（100.0%），头孢替坦（100.0%），厄它培南（100.0%），阿米卡星（100.0%），哌拉西林/他唑巴坦（87.2%），左氧氟沙星（87.2%），环丙沙星（87.2%）；前5位耐药抗生素分别为氨苄西林（100.0%），氨苄西林/舒巴坦（84.0%），头孢曲松（80.7%），头孢唑啉（70.9%），呋喃妥因（58.1%），复方新诺明（51.6%）。结论先天性心脏病术后KP-VAP感染，在4个月龄以下婴儿感染率相对较高；经验性治疗可选用亚胺培南、厄它培南、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星。

先天性心脏病；肺炎克雷伯杆菌；药敏分析；呼吸机相关性肺炎；儿童

肺炎克雷伯杆菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是一种常见机会致病菌。在我国，有研究发现KP是院内感染占第二位的致病菌，占9.03%［1］。而重症监护病房中的患者是呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的多发群体［2］。近年头孢菌素与碳青霉烯类药物使用广泛，KP对常用抗菌药物的耐药率有所增加。所以，了解儿科重症监护病房的KP感染及耐药性变迁，有利于院内感染的控制和治疗。本文总结分析广东省人民医院儿科重症监护病房自2014年1月至2015年12月先天性心脏病术后诊断KP-VAP患儿的临床资料及药敏结果，为治疗提供依据。

1 资料和方法

1.1 菌株来源

收集2014年1月至2015年12月在广东省人民医院儿科重症监护病房内先天性心脏病矫治术后机械通气超过48 h的患儿临床资料，以肺泡灌洗液或气管内吸引痰KP培养阳性31例为研究对象。

1.2 细菌鉴定方法

菌株分离遵循《全国临床检验操作规程》（第3版），采集的标本予严格质量控制，使用VITEK 2 ComKPct微生物鉴定药敏分析仪（法国梅里埃公司）进行分析。

1.3 药敏试验

药敏试验使用包括头孢吡肟、氨苄西林/舒巴坦、氨苄西林、氨曲南、头孢唑啉、阿米卡星、头孢替坦、头孢他啶、头孢曲松、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南（泰能）、左氧氟沙星、呋喃妥因、哌拉西林/他唑巴坦、妥布霉素、复方新诺明、头孢哌酮/舒巴坦、厄它培南共19种抗菌药物。头孢哌酮/舒巴坦的药敏试验采用纸片扩散法（K-B）测定。

1.4 肺炎克雷伯杆菌呼吸机相关性肺炎诊断

符合VAP诊断标准［3］；肺泡灌洗液或气管内痰培养≥2次鉴定为KP。

1.5 统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件进行统计处理。计数资料用［n（%）］表示，以χ2检验进行比较。计量资料以（）表示，采用t检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

31例KP肺炎中男性14例（45.2%），女性17例（54.8%）；年龄2.97（1～24）个月，1～3个月龄20例（64.5%），4～6个月龄7例（22.6%），7～12个月龄3例（9.7%），12～24个月龄1例（3.2%）。

2.2 心脏手术类型

动脉导管结扎术4例，肺动脉狭窄矫治术2例，室间隔缺损修补并房间隔缺损修补或卵圆孔缝闭术11例，主动脉缩窄矫治并室间隔缺损修补术或卵圆孔缝闭术4例，多发房间隔缺损修补术1例，完全型房室间隔缺损矫治术1例，全肺静脉异位引流矫治并房间隔缺损修补术4例，右心室双出口矫治术2例，大动脉转位矫治术2例。

2.3 发生率及时间

2014年1月至2015年12月发生医院获得性肺炎432例，KP-VAP 31例，占医院获得性肺炎7.1%（31/432）；KP感染率分别为 2014年 15例（48.4%），2015年16例（51.6%）。KP感染发生于气管插管呼吸机辅助呼吸后（3.66±2.77）d。

2.4 抗菌素使用

分离出KP前13例（41.9%）未用抗生素，18例（58.1%）使用了抗生素，其中12例（38.7%）使用一种抗生素，为哌拉西林/他唑巴坦、头孢呋辛、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林、头孢吡肟、头孢曲松；6例（19.4%）使用两种或两种以上抗生素，为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、头孢呋辛、万古霉素、阿莫西林克拉维酸钾。用药时间为（4.89±2.66）d。分离出KP后分别选用亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、头孢菌素类（头孢哌酮/舒巴坦），或联合氨基糖甙类（阿米卡星）。抗生素疗程（9.65±3.64）d。

2.5 药敏试验

药敏结果见表1、表2。敏感抗生素分别为亚胺培南（泰能）（100.0%），头孢替坦（100.0%），厄它培南（100.0%），阿米卡星（100.0%），哌拉西林/他唑巴坦（87.2%），左氧氟沙星（87.2%），环丙沙星（87.2%）；其中23株为产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）KP（74.2%）。前5位耐药抗生素分别为氨苄西林（100.0%），氨苄西林/舒巴坦（84.0%），头孢曲松（80.7%），头孢唑啉（70.9%），呋喃妥因（58.1%），复方新诺明（51.6%）。

2.6 预后与转归

31例患者经治疗痊愈29例（93.6%），死亡2例（6.4%）。

表1 KP对19种抗生素的药敏结果

表2 2014至2015年KP对19种抗生素的耐药率

3 讨论

KP感染多见于有基础疾病的患儿，如本资料所示均为先天性心脏病患儿且接受手术治疗；本组中4个月以下婴儿有20例，占64.5%，可见年龄越小，KP-VAP发病率越高。这些患儿均有留置中心静脉置管、有创动脉压力监测、尿管、胃管、引流管等侵入性操作，及一种或以上抗生素的应用，也增加了KP-VAP的发生几率。

入住ICU的患儿大部分经历了大剂量及长疗程的抗生素治疗，再加上本身免疫力低下，存在菌群失调，更易出现病原菌感染及产生耐药菌株［4］。本调查结果显示，前5位敏感抗生素依次为亚胺培南（泰能），头孢替坦，厄它培南，阿米卡星，哌拉西林/他唑巴坦，左氧氟沙星，环丙沙星。因此，对未能及时获取病原学证据，而临床高度怀疑KP感染的患儿，经验性治疗依敏感性可及早选用亚胺培南（泰能）、厄它培南、哌拉西林/他唑巴坦及阿米卡星等药物。但氨基糖苷类药物存在较强的耳毒性和肾毒性，喹诺酮类药物对骨骼发育存在不良影响，限制了它们在儿科的临床使用。

KP的耐药机制与细菌产ESBLs有关，质粒介导可使已产生耐药的基因在菌株间相互扩散、转移，进而发生严重的院内感染［5］。Nicola 等［6］报道KP产ESBLs率呈上升趋势，已达78%。而国内类似报道为48.9%［7］。本资料显示，KP产ESBLs率达74.2%，提示我院儿科ICU的KP产ESBLs检出率较高，而产ESBLs菌株常表现为多重耐药。产ESBLs的KP菌株可水解多种头孢菌素类、青霉菌素类及单酰胺类药物，使其敏感菌变成耐药菌［8］。ESBLs可被β内酰胺酶抑制剂所抑制，故β内酰胺酶抑制剂与β内酰胺类抗生素联合应用或复方制剂使用，可增强后者的药效。碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）因其特殊的化学结构，β内酰胺环不被水解，稳定且耐酶，目前仍是产ESBLs菌株的有效药物。因此，碳青霉烯类、含酶抑制剂及氨基糖苷类抗菌药物可作为治疗KP感染的首选药物。这可能与上述药物作用于细菌的不同部位，增加细菌胞质膜通透性，抑制细菌产生诱导修饰，抑制主动外排机制，抑制细菌生物被膜形成及耐药基因传播等有关［9］。

我国CHINET克雷伯菌属细菌耐药性监测网2012年的数据显示，儿童KP对亚胺培南、美罗培南耐药率分别为6.7%、7.7%，较2011年同期数据有所上升［10］。本组资料提示KP对头孢菌素类、头孢菌素复合制剂、喹诺酮类均有较高的耐药率，但哌拉西林/他唑巴坦，碳青霉烯类抗菌药物如亚胺培南、厄他培南仍保持较高的敏感性。与周蓉等［11］对855株KP感染的临床分布及耐药性分析的研究结果相近。本文监测KP对阿米卡星、左氧氟沙星敏感性也仍较高，与文献［12］报道类似，可能与此类药物在本院使用较少有关。因此，对多重耐药或重症KP感染，推荐以联合用药为佳，可选用抗KP的β-内酰胺类抗生素或碳青霉烯类加氨基糖甙类，或使用加酶抑制剂类抗生素如哌拉西林/他唑巴坦。本研究中治疗多采用联合用药，主要为含酶抑制剂的三代头孢菌素加氨基糖苷类，对ESBLs阳性的患者，采用β-酰胺酶类抗生素与氨基糖苷类联合应用，或碳青霉烯类，或使用加酶抑制剂类抗生素，主要应用的药物依次为亚胺培南，哌拉西林/他唑巴坦或第三代头孢类联合阿米卡星等。有研究对重症感染多采用第三代头孢与氨基糖苷类联用，或单用亚胺培南；产ESBLs的耐药菌感染时，不宜选用第三代头孢菌素，可选用酶抑制剂的复合抗生素或碳青霉烯类［13-14］。

总之，近年来KP对常用抗生素的敏感性逐年下降，已对多种抗生素产生不同程度的耐药性且呈多重耐药趋势。因此，我们应持续对KP耐药性变化状况进行观察和分析，对菌株的耐药机制加以探究，采取有效措施，加强儿科ICU病原学及耐药监测，掌握流行菌株分布和耐药趋势。经验性KP治疗必须根据本科的细菌耐药性监测结果，结合临床感染情况，选择最佳抗感染方案，尽量避免耐药菌株的产生。

［1］文细毛，任南，吴安华，等.全国医院感染监控网医院感染病原菌分布及变化趋势［J］.中华医院感染学杂志，2011，21（2）：350-355.

［2］王辉，韩芳，李茜.ICU呼吸机相关性肺炎危险因素及预防对策［J］.中华医院感染学杂志，2014，24（1）：110-111.

［3］中华医学会重症医学分会.呼吸机相关性肺炎预防、诊断及治疗指南（2013）［J］.中华内科学杂志，2013，52（6）：1-20.

［4］李彬斐，郑昌华.呼吸机相关性肺炎病原菌分布及耐药性分析［J］.中华医院感染学杂志，2013，23（19）：4812-4813.

［5］YINGMEI F，WENLI ZH，HONG W，et al.Specific patterns of gyra mutations determine the resistance difference to ciprofloxacin and levofloxacin in Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli［J］.BMC Infect Dis，2013，13（1）：8.

［6］NICOLA F，NIEVAS J，SMAYEVSKY J.Evaluation of phenotypic methods for the detection of KPC carbapenemases in Klebsiella pneumoniae［J］.Rev Argent Microbiol，2012，44（4）：290-302.

［7］寿叶女，陈建江，单平囡，等.405株肺炎克雷伯菌感染临床分布与耐药研究［J］.中华医院感染学杂志，2012，22（3）：614-616.

［8］尹旭东.肺炎克雷伯菌的临床分布及耐药性变迁［J］.中华医院感染学杂志，2012，22（20）：4622-4623.

［9］MOHAMUDHA P R，SRINIVAS A N，RAHUL D，et al.Molecular epidemiology of multidrug resistant extended-spectrump lactamase producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal intensive care unit［J］.Int J Collaborative Res Int Med，2010，2（7）：226-237.

［10］ 管婧，卓超，苏丹虹，等.2012年中国CHINET克雷伯菌属细菌耐药性监测［J］.中国感染与化疗杂志，2012，14（5）：398-404.

［11］周蓉，朱卫民，黄文祥，等.855株肺炎克雷伯菌感染的临床分布及耐药性分析［J］.中国抗生素杂志，2013，38（5）：363-369.

［12］汪力，谢艳丽，龚立，等.婴幼儿先天性心脏病术后呼吸机相关性肺炎病原菌分布及药敏变迁［J］.中华急诊医学杂志，2013，22（4）：356-361.

［13］ 谭效锋，杨晓巍，李明，等.产超广谱β-内酰胺酶菌的检测及耐药分析［J］.中国危重病急救医学，2004，16（11）：685-686.

［14］王扬，夏丽萍，李艳玲，等.慢性阻塞性肺疾病急性发作期病原菌感染及耐药性分析［J］.中国实用内科杂志，2004，24（11）：692-693.

Clinical characteristics and drug sensitivity analysis of Klebsiella pneumoniae infection in children after surgery of congenital heart disease in the pediatric intensive care unit

YANG Ai-mei1，GUO Yu-xiong1，HOU Tie-ying2，HU Yan1，SUN Yue-yu1，CHANG Yan-jun1，LIN Xiao-yuan1，HE Shao-ru1
（1.Department of Pediatric Intensive Care Unit，Guangdong General Hospital，Guangdong Academic of Medical Sciences，Guangzhou 510080，China；2.Department of Hospital Infection-Control Department，Guangdong General Hospital，Guangdong Academic of Medical Sciences，Guangzhou 510080，China）

ObjectivesTo investigate the clinical characteristics and drug sensitivity of Klebsiella pneumoniae（KP）infection in children with ventilator-associated pneumonia（VAP）after surgery of congenital heart disease in the pediatric intensive care unit（PICU）.MethodsA total of 31 patients with VAP caused by KP in PICU of Guangdong General Hospital from Janurary 2014 to December 2015 were investigated retrospectively.The drug resistance profile of KP was analyzed.ResultsThere were 432 critically ill children

hospital acquired pneumonia in PICU from Janurary 2014 to December 2015.Of these patients，there were 31 children received surgery of congenital heart disease infected with KP-VAP，the incidence rate was 7.1%（31/432）.Antibiotic susceptibility test showed that imipenem was the most susceptible antibiotic（100%），followed by cefotetan（100.0%），ertapenem（100.0%），amikacin（100.0%），piperacillin/tazobactam（87.2%），levofloxacin（87.2%），ciprofloxacin（87.2%）.Drug resistance rate of KP was ampicillin（100.0%），ampicillin/sulbactam（84.0%），ceftriaxone（80.7%），cefazolin（70.9%），nitrofurantoin（58.1%）and cotrimoxazole（51.6%）.ConclusionsPatients less than 4 months old suffering from surgery of congenital heart disease are prone to KP infection.Imipenem，ertapenem and piperacillin/tazobactam，amikacin are the best options for KP-VAP treatment.

congenital heart disease；Klebsiella pneumoniae；drug sensitivity analysis；ventilator-associated pneumonia；children

R541.1

A

1007-9688（2017）06-0718-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.19

广东省协同创新与平台环境建设专项基金（项目编号：2015A050502033）。

阳爱梅（1986-），女，住院医师，研究方向为儿童呼吸病学。

郭予雄，E-mail：2003Kellylaw@163.com

2017-03-27）