胱抑素C浓度与冠心病患者冠状动脉病变程度的关系△

李 霞，程曼丽，纪玉强，王 楠，赵 朝

（1.西安市第一医院心研室，西安710002；2.西安市第一医院心内科，西安710002）

胱抑素C浓度与冠心病患者冠状动脉病变程度的关系△

李 霞1，程曼丽2，纪玉强1，王 楠1，赵 朝2

（1.西安市第一医院心研室，西安710002；2.西安市第一医院心内科，西安710002）

目的探讨胱抑素C（cystatin C，Cys-C）浓度与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者冠状动脉病变程度的关系。方法选择275例通过冠状动脉造影确诊的冠心病患者为冠心病组，同期住院行冠状动脉造影排除冠心病者共58例为对照组。测定两组的各项生化与免疫指标，分析两组之间的差异。多元逐步回归分析冠心病患者Cys-C浓度与Gensini积分的关系。方差分析比较不同病变支数和病变程度分组中Cys-C浓度的差异。结果冠心病患者血清Cys-C浓度较对照组升高，差异有统计学意义［（1.07±0.37）mg/Lvs.（0.93±0.19）mg/L，t=-3.979，P=0.000］。多元逐步回归分析发现去除年龄、性别等混杂因素后，Gensini积分只与Cys-C浓度相关（r=0.161，P=0.008）。方差分析发现Cys-C浓度分别在病变支数和病变程度不同的3组中有差异（P＜0.05）。结论血清中Cys-C浓度在评价冠状动脉病变严重程度方面具有一定意义，临床上可以通过测定Cys-C浓度对冠状动脉病变程度做出初步评估。

冠状动脉疾病；胱抑素C；Gensini积分

心血管疾病是全球的头号死因［1］，因心血管疾病死亡的人数占总死亡人数的比例近年来明显升高［2-3］，成为社会及家庭的沉重负担。冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）是一种最常见的心血管疾病，指因冠状动脉狭窄、供血不足引起心肌功能障碍和（或）器质性病变，又称缺血性心脏病。胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一种半胱氨酸蛋白酶强效的内源性抑制剂［4］，参与机体的许多生理和病理过程。其与CAD之间的关系也成为一个热点，但有关CAD冠状动脉病变程度与Cys-C之间的关系较少被涉及。因此，本研究旨在探讨Cys-C与CAD患者冠状动脉病变程度之间的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2016年1月在西安市第一医院住院经冠状动脉造影确诊的CAD患者为CAD组，共275例，其中男143例，女132例，年龄（61.77±11.05）岁。选择同期住院行冠状动脉造影排除CAD者为对照组，共58例，其中男28例，女30例，年龄（59.43±10.66）岁。所有入选对象均无碘过敏，心力衰竭，哮喘，严重慢性肝、肾疾病及肾、肝功能衰竭，无严重心律失常、先天性心脏病、大血管畸形、心脏瓣膜病、主动脉夹层、感染性疾病、精神系统疾病，不伴有恶性肿瘤及自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等禁忌证。

1.2 方法

入选者常规测定血脂、肝功能、肾功能、Cys-C及甲状腺功能，并行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪检测血生化各项指标。Cys-C采用乳胶颗粒增强免疫透射比浊法测定，试剂盒由北京九强生物技术有限公司提供，正常参考值范围为0～1.03 mg/L。甲状腺功能采用电化学发光法测定，仪器选用罗氏E601和E411。由2名有丰富经验的心血管医师采用Judkin法进行常规冠状动脉造影检查，结果判断：右冠状动脉、左主干、左前降支、左回旋支及其主要分支中至少1支血管狭窄程度≥50%为冠状动脉造影阳性，确诊为CAD。根据血管病变支数分为单支病变组、双支病变组、多支病变组（3支或3支以上血管病变归入本组），左主干病变计为2支病变。根据冠状动脉造影结果，采用改良的Gensini评分系统［5］，对每支血管进行定量评分。评分标准由两部分组成：（1）冠状动脉狭窄程度1%～25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90% 计8分，91%～99% 计16分，100%计32分。（2）根据冠状动脉病变部位确定评分系数，左主干病变为5；左前降支近端为2.5，中段为1.5，远端及第一对角支为1.0，第二对角支为0.5；回旋支近端为2.5，钝缘支、远端及后降支均为1.0；右冠状动脉近端、中段、远端均为1.0。两项相乘即为该支病变冠状动脉的评分，各支病变冠状动脉评分相加得总评分，评分越高冠状动脉病变程度越重。根据Gensini积分系统［6］对病变血管狭窄程度作定量分析，冠状动脉病变程度的最终积分为各分支积分之和，并根据Gensini评分标准将CAD组分为轻度狭窄组（积分＜30分）、中度狭窄组（积分30～90分）和重度狭窄组（积分＞90分），积分越高，病变越重。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验，多组比较用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以平均秩次表示，组间比较用秩和检验。计数资料以率表示，组间比较用卡方检验。采用多元逐步回归分析CAD组各因素与Gensini积分的相关性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本临床资料比较

两组年龄、吸烟史、饮酒史及血清三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）浓度和血糖、甲状腺功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；CAD组血清Cys-C、尿酸浓度高于对照组，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）浓度低于对照组，差异有统计学意义（P=0.000、0.026、0.001），详见表1和表2。

2.2 CAD组各因素与Gensini积分的相关性分析结果

通过多元逐步回归分析，以Gensini积分作为因变量Y，将性别、年龄、吸烟饮酒史、Cys-C、尿酸、TG、TC、LDL-C、HDL-C作为自变量，在排除性别、年龄、吸烟、饮酒等混杂因素后，发现Gensini积分只与胱抑素C相关（r=0.161，P=0.008），得出的回归方程为Y=0.102+18.666Cys-C，散点图见图1。

2.3 血管病变支数不同的患者胱抑素 C与Gensini积分的比较

按照血管病变支数的不同将CAD患者分为3组，分别是单支病变组、双支病变组和多支病变组，通过方差分析可见随着病变支数的增加，血清Cys-C浓度与Gensini积分是逐渐升高的，差异具有统计学意义（P＜0.01），见表3。

表1 两组计量基线资料比较［平均秩次，±s］

表1 两组计量基线资料比较［平均秩次，±s］

注：*T3为三碘甲状腺原氨酸；T4为甲状腺素

项 目 对照组CAD组t值P值n年龄（岁）Cys-C（mg/L）尿酸（μmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）促甲状腺腺素（μIU/mL）游离T3（pmol/L）*游离T4（pmol/L）*总 T3（nmol/L）总 T4（nmol/L）58 59.43±10.66 0.93±0.19 270.81±85.90 1.37±0.33 2.59±0.92 137.71 4.23±1.08 140.35 8.89±4.21 86.04 4.463±0.69 16.63±2.22 1.70±0.27 103.06±26.57 275 61.77±11.05 1.07±0.37 323.39±85.65 1.22±0.29 2.62±0.94 156.44 4.13±1.05 158.84 8.63±3.39 87.23 4.39±0.67 15.89±2.46 1.66±0.30 97.47±21.58-1.472-3.979-2.260 3.264-0.175 0.617 0.346 0.586 1.617 0.692 1.291 0.142 0.000 0.026 0.001 0.861 0.151 0.537 0.162 0.730 0.901 0.559 0.108 0.490 0.198

表2 两组计数基线资料比较 ［n（%）］

表3 按病变支数分3组中血清Cys-C浓度与Gensini积分的比较

表4 按病变程度分3组中血清Cys-C浓度与Gensini积分的比较

图1 CAD组血清Cys-C浓度与Gensini积分的相关分析散点图

2.4 不同血管狭窄程度患者胱抑素 C与Gensini积分浓度的比较

按照血管狭窄程度的不同将CAD患者分为轻度狭窄组、中度狭窄组和重度狭窄组，通过方差分析可见，血清Cys-C浓度随着病变程度的加重而升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

3 讨论

CAD的主要病因是冠状动脉发生粥样硬化斑块，在此过程中会出现血小板活化、细胞外基质重构、内膜损伤、血栓形成、血管平滑肌细胞激活及冠状动脉壁血管重构等［7］。细胞外基质重构及冠状动脉壁血管重构是CAD的重要病理生理变化［8］。细胞外基质产生增加及降解减少都会导致组织纤维化，从而使得冠状动脉病变进一步发展。Cys-C能够有效改善半胱氨酸蛋白酶的活性，从而使细胞外基质的产生量和降解量保持稳定的平衡状态。Cys-C能够促进细胞增殖，影响粒细胞功能，参与炎症反应过程，而且它也是中性粒细胞的生长因子，对中性粒细胞具有趋化作用，起到炎症介质的作用［9］。同时弹性蛋白溶解的半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶，即所谓的组织蛋白酶的过度表达与动脉粥样硬化相关。作为组织蛋白酶抑制剂的Cys-C表达也相应上调，其血浆浓度增加，而动脉粥样硬化的程度越高，细胞外基质降解越明显，Cys-C浓度越高［10］。这说明Cys-C在动脉粥样硬化过程中起到关键作用，能促进病程的进展。PRIME研究是一项关于CAD与Cys-C的相关性前瞻性研究，共纳入了9 758例的50～59岁非CAD的人群作为研究对象［11］。这项研究的主要终点事件为心绞痛、急性心肌梗死或者心源性死亡。经过5年随访，期间有159例发生急性心肌梗死或是心源性死亡；另外154例发生了急性心绞痛。研究结果显示了Cys-C的浓度明显与首次缺血心血管的事件相关，校正传统CAD的危险因素（如吸烟、年龄、糖尿病、原发性高血压等）后，相关性依然存在。

本次研究结果显示，CAD患者血清Cys-C浓度高于对照组，差异具有统计学意义（P=0.000）。将CAD组中各因素与Gensini积分做多元线性回归分析发现，排除年龄、性别等混杂因素后，只有Cys-C与Gensini积分相关（r=0.161，P=0.008）。提示Cys-C浓度与CAD患者的冠状动脉病变之间具有相关性。之后为了进一步验证Cys-C与CAD患者冠状动脉病变程度之间的关系，将不同病变支数分3组后行方差分析发现，随着病变支数的增加，Cys-C与Gensini积分浓度是逐渐升高的。在不同病变程度组中，血清Cys-C浓度随着病变程度的加重而升高。提示血清Cys-C的浓度在判断冠状动脉病变严重程度方面具有意义。这与李华等［12］通过冠状动脉计算机断层扫描证实血清Cys-C浓度升高组冠状动脉病变受累血管更多、病变更重，并认为血清Cys-C浓度对冠状动脉病变斑块的稳定性有预测价值。但是本研究不足之处在于样本量还是较少，尤其是冠状动脉严重病变的例数相对较少，有待进一步扩大样本量来验证。

综上所述，血清Cys-C浓度与CAD患者冠状动脉病变严重程度相关，临床上可以通过检测血清Cys-C浓度对CAD患者的冠状动脉病变程度做出初步评估。

［1］World Health Organization.Global status report on noncom-municable diseases 2010［EB/OL］.［2011-04-07］.http：www.who.int/nmh/publications/ncd_report2010/en/.

［2］World Health Organization.Global atlas on cardiovasculardisease prevention and control［EB/OL］.［2011-05-27］.http：www.who.int/cardiovasculardiseases/publications/atla-s_cvd/en/.

［3］王文，朱曼璐，王拥军，等.《中国心血管病报告2012》概要［J］.中国循环杂志，2013，28（6）：408-412.

［4］TAKEYABU K，BETSUYAKU T，NISHIMURA M，et al.Cystatin protein ases and cysteine C in bronchoalveolar lavage fluid from subjects with subclinical emphysema［J］.Eur Repire，1998，12（5）：1033-1039.

［5］GENSINI G G.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease［J］.Am J Cardiol，1983，51（3）：606.

［6］AVIGNON A，SULTAN A，PIOT C，et al.Osteoprotegerin is associated with silent coronary artery disease in high-risk but asymptomatic type 2 diabetic patients［J］.Diabetes Care，2005，28（2）：176-180.

［7］邵丽川，岑结容，麻春桃，等.血清胱抑素C与老年冠心病冠脉病变程度的相关性研究［J］.河北医药，2014，37（12）：1825-1827.

［8］COOK N L，VIOLA H M，SHAROV V S，et al.Myeloperoxidase-derived oxidants inhibit sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase activity and perturb Ca2+homeostasis in human coronary artery endothelial cells［J］.Free Radic Biol Med，2012，52（5）：951-961.

［9］DICKMSON D P，ZHAO Y，THIESSE M，et al.Direct mapping of seven genes encoding human type 2 cystatins to a single site located 20pl 1.2［J］.Genomics，1994，24（1）：172-175.

［10］冯凌霄，滕军放，李春，等.脑梗死患者血浆Cys-C、hs-CRP与颈动脉粥样硬化的关系［J］.河南医学研究，2012，21（2）：136-138.

［11］ GERALD L，JEAN-MARIE B，CELINE L，et al.Plasma cystatin C and development of coronary heart disease.The PRIME Study［J］.Atherosclerosis，2006，185（2）：375-380.

［12］ 李华，支莹，卢彦昭，等.胱抑素C与冠状斑块性质、病变特点的相关性［J］.中华医学杂志，2015，95（1）：48-51.

Correlation between concentration of cystatin C and degree of coronary arterial stenosis in patients with coronary heart disease

LI Xia1，CHENG Man-li2，JI Yu-qiang1，WANG Nan1，ZHAO Zhao2
（1.Heart Room，First Hospital of Xi′an，Xi′an 710002，China；2.Department of Cardiology，First Hospital of Xi′an，Xi′an 710002，China）

ObjectivesTo explore the correlation between concentration of cystatin C（Cys-C）and degree of coronary arterial stenosis in patients with coronary heart disease.MethodsTotally 275 patients with coronary heart disease（coronary heart disease group）and 58 healthy people who were excluded from coronary heart disease by coronary angiography（control group）were enrolled in this study.Biochemical and immune indexes of the two groups were measured，and the differences between the two groups were analyzed.Relationship between concentration of Cys-C and Gensini score in patients with coronary heart disease was analyzed by multiple stepwise regression analysis.Differences of Cys-C in different lesions and the number of diseased coronary vessels were analyzed by ANOVA.ResultsSerum concentration of Cys-C in coronary heart disease group was significantly higher than that in control group［（1.07±0.37）mg/Lvs.（0.93±0.19）mg/L，t=-3.979，P=0.000］.Multiple stepwise regression analysis showed that Gensini score only correlated with serum concentration of Cys-C（r=0.161，P=0.008）after removal of confounding factors such as age and gender.Resultsof ANOVA showed that serum concentrations of Cys-C were different in the different lesions and the number of diseased coronary vessels（P＜0.05）.ConclusionsSerum concentration of Cys-C has a certain significance in evaluating severity of coronary artery disease.Clinical assessment of the extent of coronary artery disease can be evaluated by measuring serum concentration of Cys-C.

coronary artery disease；cystatin C；Gensini score

R541.4

A

1007-9688（2017）06-0681-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.09

陕西省卫生厅科研基金（项目编号：2014D45）。

李霞（1982-），女，副主任医师，研究方向为冠心病临床诊治及研究。

赵朝，E-mail：suyingzhao0711@163.com

2016-07-07）