脂肪组织移植抑制体表瘢痕形成的临床研究进展

王斐 赖林英 梁黎明 陈敏亮

[摘要]瘢痕是创伤后成纤维细胞异常增生，胶原合成与降解失衡导致，是创伤修复的必然产物。瘢痕局部增厚变硬，伴疼痛及瘙痒，严重影响患者的美观及日常生活。目前，对瘢痕的治疗方法主要包括物理压迫、激光疗法、药物疗法、放射疗法及手术疗法等。以上方式均可达到一定的治疗效果，但是这些治疗方式存在的诸多限制因素是无法规避的。因此，攻克瘢痕的困扰仍是人们不懈追求的目标。脂肪移植具有来源丰富、获取方便、创伤小、生物相容性好等优势。现已被广泛应用于临床，如：组织填充、体型重塑、面部年轻化等，脂肪移植对于瘢痕的治疗也有所报道，尤其对凹陷性瘢痕的治疗临床已广泛应用。随着瘢痕修复的不断研究及探索，自体脂肪移植与瘢痕治疗相结合，把瘢痕的治疗推向一个新高度。本文主要就瘢痕治疗现状、脂肪移植的进展、脂肪移植对瘢痕的治疗效果、治疗机制、该技术存在的利弊及发展综述如下。

[关键词]瘢痕；脂肪移植；脂肪干细胞；瘢痕修复；细胞外基质

[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）10-0170-04

Abstract： Formation of scars is the result of abnormal fibroblast proliferation and the unbalanced collagen synthesis and collagen degradation， an unavoidable process during wound healing. Local thickening and hardening caused by scars， and the ensuing pains and itches， badly affect the appearance and daily life of patients.Current therapies to heal scars include physical compression， laser treatment， radioactive treatment， and surgery.Each of these therapies is effective to some degree， but also limited by many factors.Getting rid of scars remains an unfinished task for humans.Fat grafting stands out with rich， easily ready sources of fat， minor wound， and good biocompatability， among other advantages.Fat grafting is now widely used in clinical settings such as tissue filling， shape reconstruction， and facial rejuvenation. The effect of fat grafting in treating scars has been reported. Particularly， it has been widely used for treating depressed scars.Continuous research into scar repairs has led to the combination of autologus fat graft with scar treatment， pushing scar therapies to new levels.This paper focuses on the current statue pf scar treatment， progress of fat grafting and its effect on scar treatment， treating mechanism， strengths， weaknesses， and development of fat grafting.

Key words：scar；fat grafting；fat stem cells；keloplasty；extracellular matrix

瘢痕多由外科手术、烧烫伤、外伤、感染、异物及机体局部代谢失调等引起[1]，任何深达真皮层的损伤均可产生瘢痕[2]。瘢痕严重影响患者的美观，瘢痕挛缩牵拉造成一定的功能障碍降低患者生活质量，加之瘢痕的产生使局部感觉迟钝、汗腺分泌障碍、疼痛、瘙痒、局部不适等对患者的日常生活造成极为严重的影响，甚至引起患者抑郁、自卑等心理问题[3]。目前瘢痕的形成机制大致包括个体因素、遗传因素、成纤维细胞的合成和凋亡、胶原蛋白降解受阻、细胞外基质过度沉积、细胞因子分泌异常、缺氧等[4-5]，尽管近年来对瘢痕的基础研究有了突飞猛进的发展，然而缺乏十分理想的动物病理性瘢痕实验模型仍是瘢痕研究的重大遗憾。由于瘢痕形成的复杂性及基础研究的局限性，瘢痕的临床治疗至今仍是较为棘手的。对于瘢痕的治疗主要包括物理疗法、注射治疗、手术治疗、局部治疗等[6]，物理疗法包括：压力治疗、激光治疗，其原理是损伤修复，副作用为感染、色素沉着、红斑、新瘢痕的形成等[7]；注射治疗包括糖皮质激素注射，此方法不仅可以缩小瘢痕体积使瘢痕变软还能够缓解瘢痕疼痛及瘙痒的症状[8]，然其不良反应较大，如色素脱失、真皮萎缩、毛细血管扩张、注射疼痛[9]，5-氟尿嘧啶抗代谢活性化疗药，其并发症主要是创面溃疡、色素沉着、疼痛等[10]，博来霉素通过降低生长转化因子β1的表达诱导细胞凋亡进而抑制胶原蛋白合成[11]，其副作用是色素脱。肉毒毒素A能够阻碍神经末梢释放乙酰胆碱进而影响肌肉运动，减少切口张力预防瘢痕的形成[12]。干扰素能够减少Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的合成，同时也具有抗增殖的功效，然干扰素全身副作用严重，如流感样症状、肌肉酸痛、局部会出现炎症反应等；手术治疗包括皮瓣转移、瘢痕切除、植皮术等，但手术治疗会形成新的瘢痕。局部治疗，包括微针治疗主要针对小面积凹陷性痤疮瘢痕，其作用治疗机制即透皮給药；洋葱萃取物局部涂抹其作用机制通过黄酮类物质和山奈酚来抑制纤维细胞和胶原蛋白的增殖[13]。有文献报道咪喹莫特局部涂抹可以有效刺激γ干扰素促进胶原降解进而抑制瘢痕的形成，然其作用效果并不显著[14]。生长因子研究表明TGF-β3可有效抑制瘢痕的产生。碱性成纤维细胞生长因子能够改善瘢痕质地加速伤口愈合[15]。有学者发现白介素-10（IL-10）能够抑制中性粒细胞和巨噬细胞的活性，减少炎症因子的产生进而抑制瘢痕生成，IL-10与纤维化细胞成负相关[16]。由于瘢痕治疗的复杂性人们对瘢痕的预防也逐渐加强并贯彻到瘢痕形成的每个环节，目前瘢痕的早期预防主要有以下几种处理方式：及时清创，避免创面感染减少炎症反应，减张缝合，减少长期日光照射、弹力绷带的使用、硅凝胶产品的使用等[17]。对于瘢痕的治疗并未达成统一的临床方案。更有效、创伤更小的治疗方案仍是人们不懈追求的目标。

1 脂肪移植在瘢痕临床治疗中的应用

1889年，van de Meulen报道首例临床脂肪移植并取得了良好的治疗效果，至此脂肪移植便逐渐应用于临床各个领域。1893年，Neuber将小块脂肪游离移植，填充软组织缺损达到理想效果。1895年，Czerny从患者臀部获取脂肪修复重建乳房。Kemalogu应用微粒脂肪治疗慢性创面获得良好的治疗效果，Stasch脂肪移植联合清创术治疗糖尿病足切口痊愈无远期并发症，Wu等报道利用脂肪移植修复回肠造口周围慢性皮肤损伤1年后得到改善，Denadai等对颜面短小畸形患者进行脂肪移植外型得到改善；大量文献报道自体脂肪移植对轻度半侧颜面部萎缩有很好的治疗效果[18]。1987年，Bircoll首次将肿胀吸脂术抽吸的脂肪注射入乳房获得良好的治疗效果[19]，有文献称自体脂肪移植还可缓解神经性疼痛，治疗眉毛斑秃，口腔扁平苔藓等。虽然脂肪移植在很多领域的治疗均为尝试阶段，但为今后的发展开拓了新道路。脂肪移植的形式及移植脂肪组织的性状也随着临床应用的发展而不断多样化，主要包括块状脂肪、颗粒脂肪及脂肪来源的细胞等[20]。

随着人们对脂肪移植的不断深入研究，脂肪移植在瘢痕治疗领域的应用也得到了一定推进，自1999年，de Benito等首次运用脂肪颗粒治疗凹陷性瘢痕并得到良好的疗效后，研究者们便开始将脂肪运用到瘢痕治疗中[21]。Javier de Benito发现脂肪组织在改善瘢痕质地的同时还缓解了瘢痕与深部筋膜的粘连。Klinger等在基础研究中首次将脂肪移植运用到烧伤瘢痕的治疗中，不仅可以改善瘢痕质地、柔韧度，还可缓解因瘢痕引起的疼痛及瘙痒等症状。Bollero首次通过超声检查发现脂肪移植术后皮下组织增厚，血管密度增加，瘢痕形态趋于正常皮肤改变[22]。Bruno发现将脂肪颗粒注射入瘢痕后，之前杂乱无章排布的皮下弹力纤维恢复整齐有序[23]。Pallua颗粒脂肪可以使瘢痕皮下毛细血管生长而改善瘢痕局部微环境[24]。Khouri发现移植后的脂肪可替代部分瘢痕组织，有效抑制胶原过度沉积进而改善瘢痕的外观及并发症的产生[25]。脂肪移植对凹陷性瘢痕的治疗临床应用已经十分成熟，而增生性瘢痕仍处于初级研究阶段且增生性瘢痕内成纤维细胞等排布更加致密，瘢痕内注射入脂肪颗粒难度颇大。因此，人们展开对脂肪的进一步研究，由脂肪移植延伸出来的，纳米脂肪、脂肪干细胞成为研究者们关注的焦点。我们知道脂肪组织中除含有大量脂肪细胞外还有细胞外基质、间充质干细胞等。这些物质不管是在创伤修复还是瘢痕治疗中均发挥一定作用。自Zuk等[26]从人脂肪组织中首次分离出脂肪源性干细胞便受到研究者们关注以来，脂肪干细胞不仅具有多项分化功能，还可通过自分泌、旁分泌、内分泌作用分泌细胞外基质（extracellular matrixc， ECM）类、生长因子类、炎性因子及趋化因子等。这些物质在面部年轻化、创伤修复中已经广为应用。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）调节组织再生及修复[27]，还具有抗氧化作用，可以抵抗在任何状态下自由基形成的皮肤损伤[28]。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor， HGF）已被证实具有抑制纤维化的作用，有研究证明肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor， HGF）是脂肪组织自行调控组织损伤后纤维化程度的关键因子[29]。生长因子（TGF-β1）可抑制肥大细胞活性，促进基质金属蛋白酶（MMPs）表达，从而抑制胶原纤维的生成，使瘢痕重构进而达到治疗效果。Yun等人通过动物实验得出结果，ADSC治疗后瘢痕的色泽、柔韧度，面积都趋于周围正常皮肤改变，瘢痕内肥大细胞减少。早期TGF-β3、MMP1表达增高，晚期α-SMA和MMP1抑制剂表达减低，进而抑制瘢痕纤维化[30]。细胞外基质ECM，是组成间质和上皮血管中基质的不溶性结构，是细胞、组织和器官赖以生存的“微环境”，保证细胞、组织和器官的正常功能以应对各种生理性和病理性刺激[31]。ECM组成成分是随微环境变化动态调整的，以适应细胞间信号传导、通讯及迁移等不同需求。这种动态精确调控ECM，在人体组织修复中起到十分关键的作用。有研究者在动物模型上已经证实了ECM在组织修复过程中对瘢痕形成的调控作用。脂肪细胞不仅仅是人们通常认识的储存脂质的场地，还具有分泌功能。成熟的脂肪细胞可特异性或非特异性分泌大量细胞因子，如瘦素（Leptin）、脂联素（Adiponectin）、肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor-al-pha， TNF）、白细胞介素6（Interleukin-6）、抵抗素、干扰素等[32]，这些物质一方面，可促进血管内皮细胞增殖，使血管增生，改善瘢痕内成纤维细胞、胶原蛋白的微环境，改善局部微循环；另一方面，脂肪移植后瘢痕内成纤维细胞增殖加快，其分泌胶原复合物，可促进真皮组织的修复、增加真皮组织弹性[33]。瘦素可与特异性受体结合，活化复杂的细胞内信号途径参与皮肤、黏膜等创面修复过程[34]；抵抗素水平在烧伤患者体内明显升高，反应了全身和局部炎症反应的开始，也预示着创面愈合开始启动[35]；肿瘤坏死因子可诱导成纤维细胞的凋亡，还可抑制增生性瘢痕内成纤维细胞的过度分泌[36]；白细胞介素6中和抗体处理后可抑制成纤维细胞分泌胶原蛋白[37]；r-干扰素在瘢痕的治疗中应用较为成熟，实验证明r-干扰素能抑制瘢痕中成纤维细胞的增殖，下调Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达，拮抗TGF-β的作用，是瘢痕形成过程中的负性调控因子[38]。

2 脂肪移植治疗瘢痕存在的问题

盡管脂肪移植具有来源丰富、获取方便、创伤小、生物相容性好等诸多优势，但在临床操作中依然存在各种并发症。如何规避此类风险已得到人们的重视。脂肪栓塞可导致失明、中风、局部皮肤坏死、偏瘫、失语、意识障碍，甚至死亡[39]；脂肪坏死会导致钙化、瘢痕的产生、油脂囊中的产生。感染常发生于脂肪液化之后；移植区形态欠佳，由于移植后吸收率不可预测会出现填充物不足或过量尤其瘢痕皮下组织致密弹性差；移植误伤皮下重要器官。临床应用中注射过程尽量使用钝针、动作轻柔缓慢可一定程度避免栓子的形成[40]。低压真空抽吸、静置获取脂肪、注射器多层次、多隧道注射可提高脂肪成活率[41]。脂肪移植注射量适度、手术器械保持无菌、减少移植物体外暴露时间可以有效预防感染发生。需要熟悉解剖结构，使用钝针顺应皮下组织张力平行血管及神经走向。

3 展望

自体脂肪移植具有生物相容性好、获取方便、来源丰富、创伤小、易塑形、填充效果好、无排斥反应、无致瘤性、无过敏反应、无伦理约束，手术操作简便、术后恢复快、不良反应少、术区瘢痕不明显等优点，脂肪移植广泛应用于临床各个领域[42]，如创伤修复、面部年轻化、先天或后天凹陷填充等[43]。临床广泛应用并逐步涉及诸多新领域，为瘢痕的治疗提供新思路，具有广阔的应用空间。脂肪移植治疗瘢痕的机制仍处于初步研究状态，但随着人们不断的深入研究，脂肪移植手术灵活性、安全性不断提高，术后满意程度定会越来越高。由脂肪移植延伸而来研究将获得更大、更广泛的进展。

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[收稿日期]2018-07-23 [修回日期]2018-09-20

编辑/李阳利