多靶点治疗原发性头痛的疗效

张志军 王宝亮 冯来会

1)郑州人民医院神经内科，河南 郑州 450000 2)河南中医药大学第一附属医院脑病三区，河南 郑州 450000

·论著临床诊治·

多靶点治疗原发性头痛的疗效

张志军1)王宝亮2)△冯来会1)

1)郑州人民医院神经内科，河南 郑州 450000 2)河南中医药大学第一附属医院脑病三区，河南 郑州 450000

目的观察多靶点治疗原发性头痛的疗效和对血清PPARγ、MMP-9、LPA水平的影响。方法将130例符合纳入标准的患者采用随机、对照的方法分为对照组和治疗组各65例，对照组采用单纯西药治疗，治疗组在西药治疗基础上口服丹珍头痛胶囊，比较2组临床疗效及治疗前、后血清PPARγ、MMP-9、LPA水平变化。结果治疗组总有效率98.5%，对照组为87.7%，差异有统计学意义(P<0.01)；2组血清PPARγ水平均提高，血清MMP-9和LPA水平降低(P<0.01)，BAI评分、BDI评分、PSQI评分降低(P<0.01)，治疗组显著优于对照组(P<0.01)。结论多靶点治疗方案能够更好抑制炎症反应，改善脑动脉痉挛缺血、抑制血栓形成、保护神经、改善患者焦虑抑郁症状和睡眠障碍。

多靶点治疗；丹珍头痛胶囊；原发性头痛；PPARγ；MMP-9；LPA

原发性头痛，又称特发性头痛，临床分为偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛及其他三叉自主神经头痛等常见类型。因其反复发作、长期难愈等致病特点，常使患者伴随严重的焦虑抑郁等精神心理病症[1]和睡眠障碍，严重影响患者的日常工作和生活，部分偏头痛患者还会因脑血管的持续痉挛缺血发作而并发脑梗死、诱发痫性发作，导致神经功能损伤。血管舒缩功能障碍、炎症反应、神经递质传导异常、神经功能紊乱均参与了头痛的发病过程。单一途径用药，因作用机制单一，治疗效果局限，如何能从多靶点、多途径治疗用药，既增强头痛疗效的长期稳定性，又能较好预防和治疗伴发的并发病，提高患者的生活质量，是目前头痛治疗的主要研究方向及难点，笔者采用中西结合多靶点治疗方法，联合应用中药丹珍头痛胶囊治疗原发性头痛，取得满意疗效。

1 对象与方法

1.1一般资料130例患者来自我院神经内科及河南中医药大学第一附属医院脑病科门诊或住院病人，均符合纳入标准的患者随机分为2组；治疗组65例，男26例，女39例；年龄(38.95±3.61)岁；病程(13.88±2.28)个月；分型：偏头痛26例，紧张型头痛20例，丛集性头痛19例；所有患者均伴睡眠障碍及焦虑抑郁症状。对照组65例，男27例，女38例，年龄(39.03±3.10)岁，病程(13.59±3.01)个月，分型：偏头痛28例，紧张型头痛19例，丛集性头痛18例。所有患者均伴睡眠障碍及焦虑抑郁症状，2组在性别、年龄、病程和头痛分型及伴随病症等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准及分型采用国际头痛协会“第2版头痛疾患的国际分类”所制定的诊断标准及分类方法[2]：分为偏头痛、紧张性头痛、从集性头痛和其他三叉神经性头痛。

1.3纳入标准(1)符合上述诊断标准者。(2)本次治疗期间及治疗前1周内未使用其他影响本次治疗效果的药物及治疗措施者。(3)年龄15～85岁。(4)经颅脑CT或MRI检查排除其他神经系统器质性病变。(5)排除其他疾病引起的继发性头痛。

1.4排除标准(1)严重肝、肾功能损伤患者。(2)有严重的心、肝、肾、造血系统、内分泌系统等原发性疾病患者。(3)有骨关节炎、心脏病、高血压、哮喘等患者。(4)患精神疾病不能配合治疗者。(5)依从性差，不按规律服药者。(6)妊娠或哺乳期妇女。

1.5治疗方案对照组：(1)轻、中度头痛患者：双氯芬酸钠缓释胶囊(英太青，中国药科大学制药有限公司，50 mg，生产批号：20151009，用法：50 mg/次，2次/d)。(2)中-重度头痛患者：首选口服英太青，效果欠佳者可另选用尼麦角林片(乐喜林，昆山龙灯瑞迪制药有限公司，5 mg，生产批号：20150816，用法：10 mg/次，3次/d)。(3)频发及慢性紧张型头痛患者：加用阿米替林片(湖北巨胜科技有限公司，生产批号：201501106，用法：每晚10 mg，口服)。治疗组：在对照组西药治疗基础上联合口服中药丹珍头痛胶囊多靶点治疗：3粒/次，3次/d，口服(青海益欣药业有限责任公司，生产批号：20150518，方药组成：高原丹参、夏枯草、熟地黄、珍珠母、鸡血藤、川芎、当归、白芍、白菊花、蒺藜、钩藤、细辛)。2周为1个疗程，2组均治疗1个疗程。

1.6观察指标

1.6.1 疗效评定标准：根据头痛缓解程度，将疗效分为4个等级：①无效：头痛缓解度<25%；②有效：头痛缓解度为25%～50%；③显效：头痛缓解度>50%；④基本恢复：服药后VAS评分为0。头痛缓解度=治疗前后VAS评分差值/治疗前VAS评分×100%。VAS评分法分为0～10分，0分最轻为无头痛，10分最重为最痛，疼痛分4个级别：0级为0分，无头痛；Ⅰ级为1～3分，轻度头痛，可忍受，不影响工作生活；2级为4～7分，中度头痛，可忍受但影响生活和工作，不妨碍日常活动；3级为8～10分，头痛严重，难以忍受，影响生活和工作，妨碍日常活动。

比较2组治疗前后血清过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、溶血磷脂酸(LPA)水平。血清PPARγ、MMP-9、LPA水平测定均采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)严格按照试剂盒说明书操作，试剂盒由上海建成生物科技有限公司提供，2组均于治疗前后各检测1次并对比。

1.6.2 2组治疗前后焦虑抑郁状况比较[3]：焦虑状况根据BECK焦虑量表(BAI)进行评分判定，BAI总分≥45分为焦虑阳性，抑郁状况根据BECK抑郁量表(BDI)进行评分判定，BDI总分≥15分为抑郁阳性，2组于治疗前后各评定1次并进行对比。

1.6.3 2组治疗前后睡眠质量评定对比：睡眠质量的评定参考匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)[4]：分为睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能7个因子，每个因子按0～3分进行等级计分，各因子的累计得分为总分。2组于治疗前后各评定1次并对比。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较中西结合多靶点治疗组疗效显著优于单纯西药对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 2组治疗前后2组血清PPARγ、MMP-9、LPA水平对比见表2。

2.3 2组治疗前后BAI评分和BDI评分对比见表3。

2.4 2组治疗前后睡眠质量(PSQI评分)对比见表4。

表2 2组治疗前后血清PPARγ、MMP-9、LPA水平对比

注：与同组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.01；与对照组治疗前比较，△P>0.05

表3 2组治疗前后焦虑、抑郁状况(BAI评分和BDI评分)比较分)

注：与同组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.01；与对照组治疗前比较，△P>0.05

表4 2组治疗前后PSQI评分比较分)

注：与同组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.01；与对照组治疗前比较，△P>0.05

3 讨论

目前，头痛发作期的西药治疗以非特异性止痛药如非甾体类抗炎药和阿片类药物，以及特异性药物如麦角类制剂和曲普坦药物为主，具有起效迅速、镇痛效强等优势，可使患者的头痛症状短时间内得到迅速缓解[5]，但因不良反应较大，如麦角类制剂和曲普坦药物应用过频，还会引起药物过量使用性头痛，这对长期反复发作的头痛治疗十分不利[6]，同时，这些药物对长期头痛患者所伴焦虑[7]、抑郁[8]及睡眠障碍的治疗效果也十分局限。因本病发病机制的多元性与复杂性，中医辩证论治与中药多靶点作用对本病的治疗有显著优势，不仅可减少西药用量，降低西药的毒副作用，且还能有效治疗头痛所致的睡眠障碍、焦虑抑郁等伴发疾病与症状，提高患者的生活质量。中药丹珍头痛胶囊对原发性头痛的多靶点治疗作用优势明显[9]，现代医学的药理研究也为丹珍头痛胶囊的多靶点治疗作用提供了理论依据[10]：白芍总苷TGP、钩藤碱、细辛挥发油、蒺藜皂苷可拮抗乙酰胆碱的兴奋作用、抑制5-羟色胺等神经递质，阻滞神经冲动传导，有较好的镇痛作用[11]；而白芍总苷TGP、钩藤碱、川芎内酯、熟地黄多糖等还能够降低皮质及海马去甲肾上腺素(NE)的含量，有较好的镇静作用，可改善偏头痛引起的睡眠障碍[12]；菊花黄酮、夏枯草等能够抑制炎症介质的释放，具有明显抗炎作用，川芎嗪[13]、当归、藁本内酯可以扩张小动脉，解除血管平滑肌的痉挛和收缩，继而达到改善微循环、增加血流量、保护血管内皮的作用，丹参酮ⅡA、丹参素、鸡血藤乙酰提取物有较好的抗血小板聚集、抑制血栓形成作用，丹参素、川芎嗪、熟地黄多糖、白芍总苷TGP还有抗氧化、清除自由基，可起到保护神经细胞的作用。

炎症反应是头痛发作的重要发病机制和病理改变。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等炎症细胞因子所介导的炎症反应均参与了偏头痛的发病，在偏头痛的神经源性炎症机制中发挥着重要作用。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)家族中的一员[13]。在免疫系统中和脂肪增殖分化、脑缺血、糖脂代谢等过程中均有保护作用。活化后的PPARγ能够干预IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、TNF-β等炎性因子的表达，进而抑制炎症反应、减轻多种炎症疾病的发病，偏头痛发病时，血清 PPARγ 水平显著下降，其抑制炎症反应的作用减弱，促进了偏头痛的发病。血管舒缩功能障碍导致的脑血管痉挛缺血也是头痛发作的主要机制和病理改变。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)与偏头痛的发作、脑血管痉挛缺血损伤关系密切[14]，偏头痛伴随脑血管痉挛与缺血损伤，可激活血管内皮细胞的 MMP-9，不仅使血管基底膜成分水解导致血管源性脑水肿，还可形成炎症瀑布反应，加重头痛症状。偏头痛的发作过程也是血小板功能亢进、血液黏稠度增高的病理生理过程。溶血磷脂酸(LPA)是一种脂代谢中间产物，具有多种生物活性，是低密度脂蛋白中可导致血管内皮病变的成分，能够激活血小板，并引起凝血功能障碍，是血小板活化、凝血及血栓形成的标记物，参与了偏头痛的发作过程[15]。在偏头痛急性发作期，LPA被激活，血清LPA水平显著升高，血栓形成风险升高，这也是偏头痛易伴发缺血性脑卒中的主要机制之一。

本研究显示，治疗组疗效显著优于对照组(P<0.01)，说明联合中药丹珍头痛胶囊多靶点治疗效果显著优于单纯西药应用；2组血清PPARγ水平均显著提高，血清MMP-9和LPA水平降低(P<0.01)，且治疗组显著优于对照组(P<0.01)。提示丹珍头痛胶囊不仅能够较好地抑制头痛发作时的炎症反应，调节血管舒缩功能，改善颅脑血管的痉挛缺血，还有一定的抑制血栓形成及神经保护的作用，对偏头痛伴发缺血性卒中有较好的预防作用，也是丹珍头痛胶囊多靶点治疗作用的机制。2组BAI评分和BDI评分显著降低(P<0.01)，且治疗组显著优于对照组(P<0.01)；2组PSQI评分均显著降低(P<0.01)，且治疗组显著优于对照组(P<0.01)。说明与单纯西药应用比较，联合丹珍头痛胶囊多靶点治疗，能更好地纠正头痛所伴随的焦虑抑郁等精神心理病症及睡眠障碍，提高患者的日常生活质量。

[1] 尹恝，周亮，吕田明，等.经颅多普勒超声、脑电图及焦虑情绪与难以分类原发性头痛关系的临床研究[J].中华神经医学杂志，2015，11(10)：1 166.

[2] 贾建平，陈生弟.神经病学[M].北京：人民卫生出版社，2014：157-158.

[3] 赵娜，任凤龙.偏头痛并发焦虑抑郁等精神心理症状的相关因素分析[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18(1)：82-83.

[4] 师云波，于欢，吴冬燕，等.不安腿综合征的主观睡眠质量评估及多导睡眠图研究[J].中国临床神经科学，2014，22(3)：284.

[5] 万琪.原发性头痛的发病机制研究进展[J].中国现代神经疾病杂志，2010，10(1)：77-82.

[6] 高云涛.川芳清脑颗粒对偏头痛患者血液流变学及疗效的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18(15)：117-118.

[7] 李焰生.头痛与抑郁焦虑障碍共病[J].中华内科杂志，2008，47(5)：436-437.

[8] 余新良.偏头痛发作与抑郁的相关因素分析[J].中国基层医药，2004，11(4)：469.

[9] 宋世明.丹珍头痛胶囊治疗血管性头痛临床观察112例疗效分析[J].医学信息，2014，27(8)：150-151.

[10] 沈映君.中药药理学[M].上海：上海科技出版社,1997：36-175.

[11] 贺国强，王兴.头痛汤治疗血管神经性头痛68例[J].河北中医，2001，23(4)：271.

[12] 彭先荣，彭文杰.芎葛四物汤治疗顽固性头痛临床观察[J].时珍国医国药，2007，18(1)：172.

[13] 丁文才，李付勇，任占秀，等.偏头痛患者血清中过氧化物酶体增殖物激活受体γ水平研究[J].中华临床医师杂志，2015，22(7)：9 857-9 858.

[14] 王明霞.不同时期和不同亚型偏头痛患者血清基质金属蛋白酶-9水平的临床研究[J].临床和实验医学杂志，2015，14(9)：730.

[15] 毛燕，崔慧娟，王玉才.救脑汤治疗偏头痛急性期(血瘀证)的疗效及对中医证候积分和血清LPA、TNF-α水平的影响[J].中国中医急症，2016，25(2)：228.

Effectoftheimpactofmultiple-targettherapyonserumPPARγ，MMP-9andLPAlevelsinprimaryheadachepatients

ZHANGZhijun*，WANGBaoliang，FENGLaihui

*DepartmentofNeurology，thePeople’sHospitalofZhengzhou，Zhengzhou450000，China

ObjectiveTo observe the efficacy of multiple-target therapy in primary headache patients and its influence on serum PPARγ，MMP-9 and LPA levels.Methods130 patients who fulfill the inclusion criteria were randomly divided into the control group (65 cases) and treatment group (65 cases).Both groups were treated with same standard western medicine，but the treatment group was treated with additional danzhen headache capsule.Serum PPARγ，MMP-9 and LPA levels were detected and compared in two groups before and after the therapy.ResultsThe total effective rate of treatment group was 98.5%，the total effective rate of the control group was 87.7%，the difference was statistically significant(P<0.01).After the treatment，both groups showed increased serum PPARγ level，reduced serum MMP-9 and LPA level，decreased BAI score，BDI score and PSQI score(P<0.01)than that before the treatment.The treatment group showed better therapeutic effects than the control group(P<0.01).ConclusionMultiple-target therapy can suppress the inflammatory response，decrease cerebral vasospasm，prevent thrombosis，promote neurological recovery and relieve anxiety，depression and sleep disorders in primary headache patients.

Multiple targets for treatment；Danzhen headache capsule；Primary headache；PPARγ；MMP-9；LPA

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.22.005

2015年度河南省重点科技公关项目(编号：152102310097)

△通信作者：王宝亮，博士生导师。研究方向：神经内科(中医脑病方向)。Email：wang_baoliang@163.com

R747.2

A

1673-5110(2017)22-0016-04

(收稿2017-03-08)

关慧