加味当归补血汤对肾虚血瘀型IgA肾病的疗效与对免疫功能的影响

刘可先 张可训 李 红 樊 平

(1 陕西中医肝肾病医院肾病科，西安，710016； 2 陕西三原县医院中医科，咸阳，713800； 3 陕西省中医医院肾病科，西安，710003)

加味当归补血汤对肾虚血瘀型IgA肾病的疗效与对免疫功能的影响

刘可先1张可训2李 红1樊 平3

(1 陕西中医肝肾病医院肾病科，西安，710016； 2 陕西三原县医院中医科，咸阳，713800； 3 陕西省中医医院肾病科，西安，710003)

目的：观察加味当归补血汤治疗肾虚血瘀性IgA肾病的临床疗效及对患者免疫系统的影响，分析其预后并探讨其相关机制。方法：选取2010年1月至2012年1月陕西中医肝肾病医院肾内科门诊及住院的肾虚血瘀型IgA肾病患者126例。按照随机数表法将患者分别纳入对照组和观察组，各63例，对照组在基础治疗上使用科素亚50 mg/d，观察组在对照组基础上加以口服汤剂加味当归补血汤。分别检测治疗前后患者24 h尿蛋白量、尿红细胞计数及血肌酐、血清IgA及T淋巴细胞亚群CD4+/CD8+值，同时进行肾穿刺活检，评估肾小球病变病理评分，比较2组临床疗效及预后。结果：经治疗后，2组24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐较治疗前明显降低(P<0.05)，2组CD4+/CD8+、血清IgA值均降低(P<0.05)，且观察组优于对照组(P<0.05)，2组临床疗效进行比较，观察组总有效率(93.44%)优于对照组(83.33%)(P<0.05)。随访后，2组预后分析中1年肾存活率差异无统计学意义(P>0.05)，3年、5年肾存活率观察组明显优于对照组(P<0.05)。结论：加味当归补血汤可以增加治疗肾虚血瘀型IgA肾病患者的临床效果，提高IgA肾病患者的免疫功能，提高生存率，改善预后。

加味当归补血汤；肾虚血瘀型；IgA肾病；免疫系统；预后分析

免疫球蛋白A(IgA)肾病是一种以IgA、C3在肾小球系膜沉积为主要表现的疾病，临床上主要分为原发性和继发性两类，是十分常见的肾小球肾炎，也是发生肾功能衰竭及终末期肾病最常见的原因。IgA肾病的主要临床表现有发作性肉眼血尿、镜下血尿伴或不伴无症状性蛋白尿、急进性肾炎综合征。IgA肾病的发病机制尚未十分明确，目前多数学者较为认同IgA肾病发病与免疫及遗传因素有关，而免疫因素在IgA肾病发生及发展过程中起着至关重要的作用[1-3]。由于本病在确诊后仍有30%左右患者进行性发展为终末期肾病[4]，严重影响患者的生存及预后，因此如何积极有效治疗和预防IgA肾病一直是学者关注的热点。目前随着研究技术的发展及深入，中西医结合治疗相关肾脏疾病的方法越来越被重视并使用。本研究使用加味当归补血汤治疗IgA肾病，取得较为满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2012年1月陕西中医肝肾病医院肾内科门诊及住院的肾虚血瘀型IgA肾病患者的126例。将患者随机分为观察组和对照组，每组各63例，其中观察组男30例，女33例；年龄24～50岁，平均年龄(39.31±12.57)岁；平均病程(3.01±1.18)年；对照组男34例，女29例；年龄25～48岁，平均年龄(38.23±11.88)岁；平均病程(2.89±1.46)年。2组患者在年龄、性别、病程、病情轻重等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准[5-6]1)西医诊断标准:根据2008年人民卫生出版社《肾脏病学》第3版中有关IgA肾病的诊断标准制定。2)中医诊断标准：参照2007年中国中医研究院肾病研究分院修订的《常见肾脏疾病中西诊疗规范》及《中药新药临床研究指导原则》中有关标准制定中医诊断及疗效标准。

1.3 纳入标准 1)符合以上西医诊断标准及中医标准中肾虚血瘀型的患者；2)年龄大于18岁，小于60岁，且经肾活检确诊为IgA肾病者；3)24 h尿蛋白定量>3.5 g，肌酐清除率(Ccr)≥50 mL/min；4)经过我院伦理委员会同意研究，且签署知情同意书者。

1.4 排除标准 1)其他类型肾病或合并有严重的心脑血管疾病、肝病者；2)有长期大量使用其他激素或免疫抑制剂药物史、酗酒史者；3)精神障碍、无法配合治疗或拒绝签署知情同意书者。

1.5 脱落与剔除标准 1)在研究期间使用治疗方案外激素或免疫抑制剂者；2)未能继续随访或随访不满一年者；3)患者及家属对本研究提出异议，并要求退出者。

1.6 治疗方法 2组患者均给予内科常规基础对症治疗，各组均给予低盐、低脂、优质低蛋白饮食、控制血压、抗血小板凝聚。

1)对照组：在基础治疗基础上使用坎地沙坦(批准文号：国药准字H20041998，厂家：重庆圣华曦药业股份有限公司)8 mg/d。

2)观察组：在对照组的基础上予加味当归补血汤口服，基本组方如下:黄芪30 g、当归9 g、党参12 g、干姜9 g、制附子9 g、桃仁6 g、红花6 g、牛膝9 g、桑寄生12 g(厂家：亳州市永刚饮片厂有限公司)。上药水煎服，1剂/d，分2次早晚分服200 mL，5 d为1个疗程，疗程间休息2 d，共服用6个月。

2组患者均在治疗结束后随访并记录1年、3年、5年肾存活率。在治疗过程中，对照组2例进入终末期肾病，1例随访过程失去联系，观察组1例发生肾功能衰竭，1例随访失联，均按脱落处理。

1.7 观察指标

1.7.1 一般指标检测 常规检测患者治疗前后的24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数(RBC)及血肌酐(Cr)含量，并将数据进行统计处理。同时使用公式计算内生肌酐清除率，Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]，女性按计算结果×0.85。

1.7.2 免疫指标检测 分别于治疗前后的清晨抽取各组的空腹外周血液5 mL，使用流式细胞仪(BECKMAN CytoFLEX)进行T淋巴细胞亚群检测，测定CD4+/CD8+值。使用放射免疫比浊法测定血清IgA。所有检测均严格按照操作流程进行。

1.7.3 预后分析 参考ARUGA等的研究对2组患者进行随访，对比其1年、3年、5年肾存活率。

1.8 疗效判定标准 参照《常见肾脏疾病中西诊疗规范》及《中药新药临床研究指导原则》制定相关疗效评定标准[6]。痊愈：患者的临床症状消失或基本缓解，肾功能正常，24 h尿蛋白量<2 g；显效：临床症状大部分缓解，肾功能基本恢复正常；2 g<24 h尿蛋白量<3.5 g；有效：临床症状部分缓解，肾功能较治疗前好转，仍可见持续性肾性蛋白尿，24 h尿蛋白量≥3.5 g；无效：症状体征及肾功未见明显变化，甚则出现急慢性肾功能衰竭。

2 结果

2.1 2组治疗后临床疗效比较 观察组痊愈19例，显效23例，有效15例，无效4例，总有效率(93.44%)对照组痊愈17例，显效19例，有效14例，无效10例，总有效率(83.33%)，观察组优于对照组(P<0.05)。

2.2 2组24 h尿蛋白定量，尿红细胞计数(RBC)，血肌酐(Cr)比较 治疗后2组24 h尿蛋白定量，RBC和Cr均较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后24 h尿蛋白、尿RBC 及Cr结果比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与观察组治疗后比较，△P<0.05

2.3 2组免疫指标比较 2组治疗后的CD4+/CD8+、血清IgA值均降低(P<0.05)，且观察组的改善程度要优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后免疫指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与观察组治疗后比较，△P<0.05

表3 2组不同时间肾存活率比较[例(%)]

2.4 2组肾存活率比较 2组预后分析中1年肾存活率差异无统计学意义(P>0.05)，3年、5年肾存活率观察组明显优于对照组(P<0.05)。见表3。

3 讨论

纵观古代文献并未发现专门论述IgA肾病的记载，根据临床症状可知其在中医学中属于“血证”“尿血”“关格”“虚劳”等范畴，《金匮钩玄》曰：“阴气一亏伤，所变之证妄行于上则吐、衄，衰涸于外则虚痨,妄返于下则便红，稍血热则膀胱癃闭，溺血渗透肠间则为肠风。”明确指出血症的发生与肝肾、阴气密切相关。从中医的角度探讨IgA肾病的其他治疗方法，并观察其临床应用价值；中医理论中肝肾亏虚，阴气耗伤，致使血液不循常道，或上溢于口鼻诸窍，或下泄于前后二阴。目前大多数学者均认为，IgA肾病的病位多于肝肾，病性属本虚标实，虚实夹杂[7-8]。其中又以肾气亏虚，瘀阻脉络多见。肾虚则肾气不固，水液运化失司，外邪入侵，内伤于肾，迫血妄行，瘀滞脉络，故临床上可见血尿、蛋白尿，肢体水肿，免疫复合物IgA在肾系膜沉积，毛细血管瘀堵等表现，持续血尿、蛋白尿则为瘀血阻滞脉络，血不循经，外溢下血的征象，只有补气祛瘀，方可引血归经，因此中医认为本病治疗在于补益肾气，活血化瘀[9-10]。以黄芪当归组成的当归补血汤为君药，黄芪补气升阳，当归补血活血，两味药的药性均具有甘温的特性，共奏补肾活血的功效，党参补中益气助当归补血汤补肾气、干姜、制附子共奏温补肾阳之功，桃仁、红花助当归活血逐瘀，牛膝、桑寄生在补肾的同时又具有逐瘀通经，利尿通淋，引血下行的功效，使得祛瘀生新有道，相辅相成共奏补肾益气、活血化瘀之效。研究结果显示加味当归补血汤治疗肾虚血瘀型IgA肾病总有效率优于对照组，且有效改善24 h尿蛋白定量，RBC和Cr，结果显示加味当归补血汤对IgA肾病具有一定的临床疗效，而这一疗效机制是否与患者免疫系统有关需要进一步研究。

IgA肾病目前被普遍认为是一种自身免疫疾病，其始发因素被认为是肾小球系膜区IgA的沉积，而IgA有IgAl和IgA2 2个亚型，均可以单体、二聚体、多聚体形式存在。研究表明，IgAl是由多克隆活性B细胞生成的，而B细胞分泌IgAl的过程受T细胞调控，因此认为T细胞免疫调节功能的紊乱可能导致失控的B细胞产生过量及异常的IgAl而导致IgA肾病的发生及发展[11-13]。免疫系统的主要功能是阻止或限制各种微生物如细菌、病毒、真菌和寄生物等引起的感染，这种保护作用是由细胞和体液免疫介导的，而参与机体免疫应答的细胞主要有T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞等，其中外周成熟的T细胞按CD抗原可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞的2个功能亚群。CD4+T细胞主要作用为协助B细胞进行分化和产生抗体，参与促进细胞介导的免疫应答；CD8+T细胞是抑制性T淋巴细胞，它一方面可以有助于消除病原体，但当其细胞数量过度则可导致机体的损伤；在正常生理条件下，CD4+T细胞与CD8+T细胞彼此相互调节，保持CD4+/CD8+细胞的平衡，对机体免疫应答的调控与维持机体免疫稳定具有重要的作用，因此，CD4+/CD8+比值免疫功能平衡状况，比例相对稳定可以反映机体的免疫状态[14-16]。正是由于CD4+/CD8+比值的重要作用，因此分析T细胞亚群改变对阐明疾病作用机制以及寻找药物作用靶点具有非常重要的意义。在多种免疫相关的疾病中，检测CD4+/CD8+比值显示出其重要的作用。目前认为原发性肾小球疾病也是自身免疫的病理损害过程，因此有学者通过检测患者T细胞亚群发现，患者体内存在比较一致的变化，即CD4+T细胞增高，CD8+T细胞减少，CD4+/CD8+比值升高[17-18]，研究证实，疾病经有效药物治疗后治疗效果与CD4+/CD8+比值变化一致，免疫力低下的疾病经治疗后CD4+/CD8+比值呈现上升趋势，而自身免疫性疾病经治疗后CD4+/CD8+比值则逐渐下降[19-20]。因此，根据治疗前后T细胞亚群变化可以了解机体免疫系统的功能状态，并且有可能作为评估病情、确定治疗方案及及判定临床疗疗效的一个指标。本研究结果显示，治疗前后对患者CD4+/CD8+、血清IgA及补体C3进行检测，2组治疗后的CD4+/CD8+、血清IgA值均降低，C3值明显升高(P<0.05)，且观察组的改善程度要优于对照组，且观察组的预后优于对照组，本研究结果表明，加味当归补血汤改善了IgA肾病的免疫情况，这也与其他学者的研究结果一致[21]。

总之，加味当归补血汤可以改善肾虚血瘀型IgA肾病患者的临床症状，提高IgA肾病患者的免疫功能，提高生存率，改善预后。本研究的优点在于采用流式细胞仪监测加味当归补血汤对IgA肾病患者免疫功能的影响研究；然而本研究也存在一定的局限性，如所采用样本量较少，后续研究中，应尽可能采用更大的样本进行临床研究；在干预时间方面，本研究仅干预6个月，目前研究虽未见明显药物不良反应，但是若后期进行更长时间的干预，这种长时间干预是否存在药物不良反应情况需要进一步研究，对IgA肾病的患者更有意义。

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EffectsofJiaweidangguibuxueDecoctiononKidneyDeficiencyandBloodStasisTypeIgANephropathyanditsEffectsonImmuneSystem

Liu Kexian1, Zhang Kexun2, Li Hong1, Fan Ping3

(1DepartmentofNephrology,ShaanxiNephrologyKidneyDiseaseHospitalofTraditionalChineseMedicine,Xi′an710016,China; 2DepartmentoftraditionalChinesemedicine,SanyuanHospital,Shaanxi,Xianyang713800,China; 3DepartmentofNephrology,ShaanxiProvinceHospitalofTraditionalChineseMedicine,Xi′an710003,China)

Objective:To observe the clinical effect of Jiaweidangguibuxue Decoction for treating kidney deficiency and blood stasis of IgA nephropathy and its influence on the immune system of patients, and to analyze the prognosis and discuss the related mechanism.MethodsA total of 126 patients with kidney deficiency and blood stasis type IgA nephropathy in our hospital from January 2010 to January 2012 were randomly selected.The patients were divided into the control group and the treatment group according to random number table method.The control group was treated with losartan 50 mg qd on the basis of basic treatment.The treatment group was treated with Jiaweidangguibuxue Decoction on the basis of the control group.24 hours urine protein, urine red blood cell, serum IgA and T lymphocyte subgroup CD4+/ CD8+value were detected before and after treatment respectively.And renal biopsy was performed.The glomerular pathological scores were evaluated.The numerical statistical difference was compared, and the clinical curative effect and prognosis of two groups was analyzed.ResultsAfter treatment, 24 hours urine protein, urine red blood cell count, serum creatinine of two groups after treatment were significantly lower than that before treatment (P<0.05).CD4+/ CD8+and serum IgA value of two groups were decreased (P<0.05), and the treatment group was better than the control group (P<0.05).The clinical efficacy of the two groups was compared.The total effective rate (93.44%) of treatment group was better than the control group (83.33%), and in the follow-up analysis of the prognosis of the two groups in 1 year, kidney survival rate in one year had no statistically significant differences (P>0.05), and 3, 5 years survival rate of the patients in treatment group was significantly better than the control group (P<0.05).ConclusionJiaweidangguibuxue Decoction can increase the clinical effect of treating kidney deficiency and blood stasis type IgA nephropathy, improve the immune function of patients with IgA nephropathy, improve the survival rate and improve the prognosis.

Jiaweidangguibuxue decoction; Kidney deficiency and blood stasis; IgA nephropathy; Immunesystem; Prognosis analysis

R289.5；R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.014

陕西省科学技术发展计划研究项目(2014K11-05-05)

刘可先(1980.12—)，男，本科，主治中医师，研究方向:中西医诊治肾脏病，E-mail：kexian0425@163.com

张可训(1970.04—)，男，本科，副主任医师，研究方向:中医临床诊治，E-mail：714294059@qq.com

(2017-05-11收稿 责任编辑：杨觉雄)