苯乙基间苯二酚的合成工艺研究

余 磊，周 阳，陈港晟，金学平*,李健雄

(1．武汉软件工程职业学院，湖北 武汉 430205； 2．武汉市药物増溶工程技术研究中心，湖北 武汉 430205；3．武汉英纳氏医药有限公司，湖北 武汉 430205)

苯乙基间苯二酚的合成工艺研究

余 磊1,2，周 阳1,2，陈港晟1,2，金学平1,2*,李健雄2,3

(1．武汉软件工程职业学院，湖北 武汉 430205； 2．武汉市药物増溶工程技术研究中心，湖北 武汉 430205；3．武汉英纳氏医药有限公司，湖北 武汉 430205)

以间苯二酚和苯乙烯为原料、乙醚为溶剂、N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐为催化剂合成苯乙基间苯二酚，并考察了催化剂、溶剂、物料比、反应温度、反应时间等因素对合成反应的影响。结果表明，在n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐)∶n(乙醚)为1∶1∶0.2∶3、反应温度为40 ℃、反应时间为5 h的最优条件下，苯乙基间苯二酚产率达到最高，为88%。

离子液体；苯乙基间苯二酚；傅克反应；合成

一直以来美白护肤都受到很多人的关注，尤其是东方女性的推崇。研究发现，黑色素是影响皮肤的重要因素之一，而黑色素细胞中的黑素小体含有黑色素。对比分析黄种人曝光区和非曝光区的皮肤表层发现，曝光区的皮肤表层含有更多的黑色素[1]。酪氨酸酶是黑色素合成的关键酶，通过抑制它的活性可以阻止黑色素的生成。熊果苷对酪氨酸酶有抑制作用但效果并不明显[2]；曲酸也对酪氨酸酶有抑制作用但效果一般[3]；苯乙基间苯二酚的结构类似酪氨酸，同时具有类似氢醌的双酚结构，不仅保留了双酚活性，还对酪氨酸酶有超强的抑制作用，是目前最有效的酪氨酸酶活性抑制剂，其对酪氨酸酶的抑制活性是曲酸的10倍以上、β-熊果苷的100倍[1-2]。另外，苯乙基间苯二酚较强的抗氧化性有利于黑色素的消退，较低的分子量使其更容易渗入角质层而发挥美白作用。

鉴于此，作者以间苯二酚和苯乙烯为原料、乙醚为溶剂、离子液体为催化剂合成苯乙基间苯二酚，并考察催化剂、溶剂、物料比[n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(离子液体)∶n(乙醚)，下同]、反应温度、反应时间等因素对合成反应的影响，以期为苯乙基间苯二酚的产业化奠定基础。

1 实验

1.1 试剂与仪器

苯乙烯，国药集团化学试剂有限公司；间苯二酚、N-甲基吡咯烷酮，上海泰坦科技股份有限公司；其它试剂均为国产分析纯。

Thermo-Finnigan LCQ LC/MS 型液质联用质谱仪。

1.2 方法

1.2.1 离子液体N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐和N-甲基吡咯烷酮磷酸氢盐的合成

称取N-甲基吡咯烷酮置于带有加热和磁力搅拌的圆底烧瓶中，按物质的量比1∶1将浓硫酸慢慢滴入烧瓶中，控制温度低于60 ℃，1 h滴完；逐步升温到70 ℃，反应2 h，期间反应液体逐渐变澄清；冷却至室温，真空干燥，得N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐[4]。

同法合成N-甲基吡咯烷酮磷酸氢盐。

1.2.2 苯乙基间苯二酚的合成

称取一定量的间苯二酚和苯乙烯，加入一定量的催化剂和溶剂，在一定温度下搅拌反应一定时间后，用水和甲苯洗涤多次，甲苯层减压蒸馏得粗产品，经异丙醇重结晶分离纯化后，进行LC-MS表征。

1.2.3 合成条件优化

分别考察催化剂(氯化铁、氯化铝、N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐、N-甲基吡咯烷酮磷酸氢盐)、溶剂(水、乙醇、乙醚、丙酮)、物料比(1∶1.5∶0.5∶3、1.5∶1∶1∶3、1∶1∶0.2∶3、1∶1∶0.5∶4、1∶1∶1∶5、1∶1∶1.5∶3)、反应温度(0 ℃、20 ℃、30 ℃、40 ℃、60 ℃、80 ℃)、反应时间(2 h、4 h、5 h、6 h)等因素对合成反应的影响，以确定最优的合成条件。

2 结果与讨论

2.1 催化剂的选择

在n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(乙醚)为1∶1∶3、反应温度为40 ℃、反应时间为5 h的条件下，考察不同催化剂对产率的影响，结果见表1。

由表1可知，在相同条件下，以氯化铁和氯化铝为催化剂时的产率较低，这是因为它们的催化活性比较强，生成的副产物较多，所以产率较低；以N-甲基吡咯烷酮磷酸氢盐为催化剂时的产率较高，这是因为它的催化活性比较稳定，但仍有副产物生成；以N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐为催化剂时的产率最高，这是因为它的催化活性比较稳定且没有副产物生成，故产率最高。因此，选择N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐作为催化剂。

表1 不同催化剂对产率的影响

2.2 溶剂的选择

在n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐)∶n(乙醚)为1∶1∶0.2∶3、反应时间为24 h的条件下，考察不同溶剂对产率的影响，结果见表2。

表2 不同溶剂对产率的影响

由表2可知，在相同条件下，以水为溶剂时的产率最低，可能是因为水对芳环亲电取代反应具有抑制作用；以乙醇、丙酮、乙醚为溶剂时，产率随着溶剂极性的减小逐渐升高。因此，选择乙醚作为溶剂。

2.3 物料比的确定

在反应温度为40 ℃、反应时间为5 h的条件下，考察不同物料比对产率的影响，结果见表3。

表3 不同物料比对产率的影响

实验发现，溶剂乙醚的用量对产率影响不大，离子液体的用量对产率影响较大。由表3可知，当n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)=1∶1.5或n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)=1.5∶1时，苯乙烯或间苯二酚过量，均会生成较多的副产物，导致产率较低；当n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)=1∶1时，随着离子液体用量的减少，产率逐渐升高，这是因为，当离子液体过量时，副产物也会随之增加，产率相应降低。综合考虑，选择物料比为1∶1∶0.2∶3。

2.4 反应温度的确定

在n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐)∶n(乙醚)为1∶1∶0.2∶3、反应时间为5 h的条件下，考察反应温度对产率的影响，结果见表4。

表4 反应温度对产率的影响

由表4可知，在反应温度为0 ℃时，产率为0%，这可能是由于温度太低未达到反应所需的活化能；当反应温度升高时，产率逐渐升高，在反应温度为40 ℃时达到最高；当反应温度继续升高时产率反而下降，这是因为，苯乙烯在高温时会发生自聚导致副产物增加，产率降低。因此，选择反应温度为40 ℃。

2.5 反应时间的确定

在n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐)∶n(乙醚)为1∶1∶0.2∶3、反应温度为40 ℃的条件下，考察反应时间对产率的影响，结果见表5。

表5 反应时间对产率的影响

由表5可知，随着反应时间的延长，产率先升高后降低，在反应时间为5 h时产率达到最高。因此，选择反应时间为5 h。

2.6 LC-MS表征

将合成产物溶于甲醇，进行LC-MS表征，结果如图1所示。

图1 合成产物的LC-MS图谱Fig.1 LC-MS spectrum of synthetic product

由图1可以看出，合成产物纯度为98%，分子量为215，与苯乙基间苯二酚一致。可以确定，成功合成了苯乙基间苯二酚。

3 结论

以间苯二酚和苯乙烯为原料、乙醚为溶剂、N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐为催化剂合成苯乙基间苯二酚，在n(间苯二酚)∶n(苯乙烯)∶n(N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐)∶n(乙醚)为1∶1∶0.2∶3、反应温度为40 ℃、反应时间为5 h的最优条件下，苯乙基间苯二酚产率达到最高，为88%。该研究为苯乙基间苯二酚的产业化奠定了基础。

[1] 刘玮,王学民.皮肤科学与化妆品功效评价[M].北京:化学工业出版社，2005：7.

[2] 宋康康,邱凌,黄璜,等.熊果甙作为化妆品添加剂对酪氨酸酶抑制作用[J].厦门大学学报(自然科学版),2003,42(6):791-794.

[3] 黄璜,宋康康,陈清西.曲酸作为化妆品添加剂的增白作用机理研究[J].厦门大学学报(自然科学版),2003,42(5):652-656.

[4] 黄宝华,汪艳飞,张焜,等.吡咯烷酮酸性离子液体的合成及其对酯化反应的催化活性[J].催化学报,2007,28(8):743-748.

SynthesisofPhenylethylResorcinol

YU Lei1,2,ZHOU Yang1,2,CHEN Gang-sheng1,2,JIN Xue-ping1,2*,LEE Jason2,3

(1.WuhanVocationalCollegeofSoftwareandEngineering,Wuhan430205,China; 2.WuhanDrugSolubilizationandDeliveryTechnologyResearchCenter,Wuhan430205,China; 3.WuhanInnerseMedicineCo.,Ltd.,Wuhan430205,China)

Using resorcinol and styrene as raw materials,ether as a solvent,and 1-methyl-2-pyrrolidinone hydrosulfate as a catalyst,we synthesized phenylethyl resorcinol.Meanwhile,we investigated the influences of catalyst,solvent,materials ratio,reaction temperature,and reaction time on the synthetic reaction.The results indicated that the yield reached the highest of 88% under the optimal conditions as follows:n(resorcinol)∶n(styrene)∶n(1-methyl-2-pyrrolidinone hydrosulfate)∶n(ether) was 1∶1∶0.2∶3,reaction temperature was 40 ℃,and reaction time was 5 h.

ionic liquid;phenylethyl resorcinol;Friedel-Crafts reaction;synthesis

湖北省教育厅科研指导项目(B2016542)

2017-08-30

余磊(1980-)，男，湖北武汉人，博士，副教授，研究方向：应用化学，E-mail:hamlet_yl@163.com；通讯作者：金学平，教授，E-mail：332663986@qq.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.12.005

余磊，周阳,陈港晟,等.苯乙基间苯二酚的合成工艺研究[J].化学与生物工程，2017，34(12)：17-19.

TQ658

A

1672-5425(2017)12-0017-03