组织细胞坏死性淋巴结炎合并嗜血细胞综合征一例报道并文献复习

程小龙，蔡 青，赵东宝，胡珍丽，吉连梅，韩一平,*

·病例研究·

组织细胞坏死性淋巴结炎合并嗜血细胞综合征一例报道并文献复习

程小龙1，蔡 青2，赵东宝2，胡珍丽3，吉连梅2，韩一平1,3*

组织细胞坏死性淋巴结炎病因及发病机制未明，以顽固性发热、区域性淋巴结肿大伴或不伴压痛和一过性白细胞计数减少为特征。该病临床表现、实验室及影像学检查均无特异性，且相对少见，临床极易误诊为淋巴瘤、系统性红斑狼疮等疾病，确诊主要根据组织病理检查及免疫组织化学检查。本文报道1例患者表现为持续高热、颈部淋巴结肿大伴压痛、消瘦患者，抗生素治疗无效，18F-FDG正电子发射断层显像/计算机断层成像(PET-CT)检查示全身多发淋巴结肿大，最大标准摄取值(SUVmax)高达20.4，高度怀疑恶性淋巴瘤。该患者经颈部淋巴结活检证实为组织细胞坏死性淋巴结炎，且骨髓细胞学检查提示嗜血细胞增多骨髓象，最终诊断为组织细胞坏死性淋巴结炎合并嗜血细胞综合征。

组织细胞坏死性淋巴结炎；嗜血细胞综合征；正电子发射断层显像术；病理学；鉴别诊断

组织细胞坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,HNL)，由日本KIKUCHI和FUJIMOTO于1972年几乎首次同时报道[1]，又称菊池病(Kikuchi病)。该病病因尚不明确，目前认为是一种良性、自限性、全身性疾病，亚洲青年女性好发[2]。但近年来发现，男性发病率上升，男女比接近1∶1[3]。一般认为，HNL可能与病毒感染或系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病相关[4]。典型临床表现为颈部淋巴结肿大伴发热，自然病程一般1～4个月，部分患者可复发[5]。实验室及常规影像学检查均缺乏特异性。18F-FDG正电子发射断层显像/计算机断层成像(PET-CT)检查，多表现为淋巴结摄取PET-CT异常增高，假阳性率较高，不易与淋巴瘤及其他炎性疾病相鉴别[6]，临床误诊率高达30%～80%[7]，明确诊断主要依靠病理组织学及免疫组织化学检查[8]。本文报道1例HNL患者的诊疗过程，以提高临床对该病的认识。

1 病例简介

患者，男，30岁，无明显诱因反复出现口腔溃疡1个月(先后出现3个口腔溃疡)，持续高热半月余，最高体温达40 ℃，伴畏寒、寒战、咽痛，触及左侧颈部痛性肿大淋巴结4 d，近1个月体质量减轻5 kg，无盗汗、皮疹、脱发、光过敏、关节肿痛、咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿频尿急尿痛。外院考虑“感染”所致，予“头孢克洛、阿奇霉素”抗感染，仍持续高热，予“洛索洛芬钠”口服后体温可降至正常，5～6 h后再次出现高热。既往史、家族史、传染病接触史均无阳性发现。

2017-05-03至第二军医大学附属长海医院风湿免疫科就诊，入院查体：下唇唇红处可见一陈旧性溃疡，双侧颈部可触及数枚肿大淋巴结伴明显触痛(左侧大者如花生大小，右侧大者如黄豆大小)，无粘连，光滑，活动可，其他浅表淋巴结均未触及。心肺听诊无异常，腹软无压痛，肝脾肋下未触及。住院期间有一过性全身弥漫性红色丘疹(见图1，本文彩图详见本刊官网www.chinagp.net电子期刊相应文章)，以躯干为著，与发热无明显相关性。

血常规示白细胞计数3.84×109/L〔参考范围(4.00～10.00)×109/L〕，轻度减低，中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、血红蛋白、血小板计数均未见异常；肝肾功能示乳酸脱氢酶491 U/L(参考范围100～310 U/L)，总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、清蛋白、肌酐、β2微球蛋白均未见异常；凝血功能示血浆D-二聚体1.41 mg/L(参考范围<0.50 mg/L)，纤维蛋白降解产物7.70 mg/L(参考范围<6.00 mg/L)，余未见异常；血流式细胞CD64指数6.32(参考范围<2.00)；铁蛋白1 790.70 μg/L(参考范围22.00～275.00 μg/L)；红细胞沉降率、C反应蛋白均无明显升高；血培养未见致病菌；结核感染T淋巴细胞检测阴性；乙肝表面抗原、丙肝抗体、梅毒抗体、HIV抗原及抗体均阴性。病毒系列检查示风疹病毒IgG抗体、EB病毒IgG抗体、单纯疱疹病毒IgG抗体、巨细胞病毒IgG抗体阳性(上述病毒IgM抗体均阴性)；自身抗体谱、肿瘤标志物、免疫固定电泳、尿粪常规均未见明显异常。

颈部淋巴结B超示双侧颈部数个淋巴结增大，右侧最大1.9 cm×0.5 cm，左侧最大2.1 cm×0.8 cm；胸部CT平扫示心肺膈未见明显异常，脾稍大。PET-CT示双侧颈部、左锁骨区、双侧腋下、纵隔、腹膜后、左侧髂血管周围、左侧盆壁见异常肿大及代谢增高淋巴结影，最大标准摄取值(SUVmax)=20.4；脾大，密度正常，放射性摄取增高，SUVmax=3.5，分布均匀(见图2)；考虑淋巴瘤。

骨髓组织病理学检查示骨髓增生较低下，未见明确淋巴瘤/白细胞等(见图3)。骨髓细胞学检查示组织细胞增多，占3%，可见吞噬血细胞(红细胞、血小板)现象，考虑组织及嗜血细胞增多骨髓象。骨髓细胞免疫表型流式检测示CD4/CD8=0.419，偏低。左侧颈部淋巴结切除(3枚)活检病理组织学检查见淋巴结结构尚存，皮质区、副皮质区见多灶性凝固性坏死，可见大量核碎片，并见组织细胞吞噬核碎片，未见中性粒细胞(见图4)，考虑HNL。左侧颈部淋巴结免疫组织化学检查示CD68(+，见图5)、髓过氧化物酶(MPO，+，见图6)、EZH2(50%)、Ki-67(60%)、CD20(少量灶性+)、CD19(少量灶性+)、Pax-5(少量灶性+)、CD3(部分+)、CD4(少量灶性+)、CD5(少量灶性+)、CD16(少量灶性+)、CD1239(少量+)、CD15(+)、CD30(-)、CD43(部分+)、LEF-1(灶性+)。诊断(左颈部淋巴结)淋巴结炎性病变，倾向于HNL。

明确临床诊断为HNL合并嗜血细胞综合征，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注1次/d，患者体温迅速恢复正常，颈部肿大淋巴结缩小，疼痛消失。出院前复查血常规示白细胞计数(6.49×109/L)恢复正常，铁蛋白(559.46 μg/L)明显下降，凝血功能示血浆D-二聚体(0.49 mg/L)、纤维蛋白降解产物(2.60 mg/L)均降至参考范围。出院后予泼尼松30 mg/d，口服，每周减量5 mg直至5 mg/d，激素疗程满2个月后停药。每2周复诊，停药1个月后，无发热、皮疹、颈部淋巴结触痛，B超未见肿大淋巴结，体质量增加约5 kg。

图1 患者住院期间有一过性全身弥漫性红色丘疹

图3 骨髓组织病理学检查(HE染色，×100)

图5 左侧颈部淋巴结免疫组织化学检查示CD68阳性(免疫组织化学染色，×100)

Figure5 Expression of CD68in left side of the cervical lymph nodes was positive

图6 左侧颈部淋巴结免疫组织化学检查示MPO阳性(免疫组织化学染色，×100)

Figure6 Expression of MPO in left side of the cervical lymph node was positive

2 讨论

2.2 临床表现 HNL是一种多系统受累、全身性、相对罕见的疾病，临床表现多样，最典型表现为长期不明原因发热伴痛性或触痛性淋巴结肿大，以颈部淋巴结最为多见，然而累及腋窝、乳房[21]、肠系膜[22]、胸腺[23]、腹股沟、髂骨、腹腔、纵隔及胰周淋巴结[5]也有报道。淋巴结以外表现有皮疹、关节痛、肝脾大、盗汗、寒战、肌痛、口腔溃疡、咽痛、眼干及消瘦等[24-25]。该患者具有该病典型临床表现，反复口腔溃疡、持续高热、畏寒、寒战、双侧颈部淋巴结肿大伴触痛、咽痛、病程中有一过性全身弥漫性红色丘疹、脾大、1个月内消瘦5 kg。但根据该患者上述临床表现，外院初诊医师考虑感染，并予较广谱抗生素治疗后无效，转诊至本院后首先考虑淋巴瘤，并积极行全身PET-CT检查。上述误诊导致了抗生素的滥用、增加了患者辐射暴露及经济负担。究其原因，主要是该病相对少见，多数临床医师未对该病有足够的认识及重视。

2.3 实验室及影像学检查 HNL实验室检查缺乏特异性，主要为血白细胞计数下降，部分患者有轻度贫血、红细胞沉降率增快[26]、转氨酶及乳酸脱氢酶升高[27]。

HNL常规影像学检查主要为B超及CT，可发现淋巴结肿大，但亦缺乏特异性。有学者将HNL肿大淋巴结在B超下的表现归纳为低回声、圆形或椭圆形、淋巴结门及边界不清[28]。KWON等[29]总结出HNL的典型CT表现为肿大淋巴结密度均匀并存在周围浸润。目前18F-FDG PET-CT广泛应用于恶性肿瘤的诊断及淋巴瘤的分期，一般认为SUV大于2.5就需考虑恶性肿瘤的可能，且SUV越高，病变为恶性可能性越大[30]。由于HNL早期通常被误诊为淋巴瘤、转移瘤等疾病，故不少HNL患者接受18F-FDG PET-CT检查。HNL也表现为高18F-FDG摄取值，这也可能反映了HNL的组织学特征，在坏死灶周围存在大量代谢活跃的组织细胞、淋巴细胞及巨噬细胞等。TSUJIKAWA等[31]通过对21例HNL患者PET-CT表现分析发现，HNL与淋巴瘤在淋巴结大小及SUV方面均不存在差异。虽然PET-CT的灵敏度几乎达到100%，但其特异度较低。PET-CT在肉芽肿性疾病、炎性疾病等其他良性疾病中也存在较高的假阳性率。所以仅根据PET-CT来鉴别HNL与恶性淋巴瘤、转移瘤及其他炎性疾病显然是不充分的。笔者认为，对发热伴痛性浅表淋巴结肿大患者，首先应进行淋巴结活检，而非PET-CT检查，原因为PET-CT费用高，辐射大。本例患者表现发热、淋巴结肿大伴压痛及消瘦，经抗生素治疗无效，多考虑淋巴瘤可能，行PET-CT检查示全身多发淋巴结肿大伴代谢增高，SUVmax=20.4，HNL如此多部位淋巴结肿大且SUVmax如此之高在临床实属罕见，所以初步诊断为恶性淋巴瘤。为明确淋巴瘤病理类型，行颈部淋巴结活检。上述诊疗思路看似清晰合理，但分析可发现，该患者颈部淋巴结压痛明显，而淋巴瘤的典型表现为进行性无痛性淋巴结肿大，所以对该患者早期直接行PET-CT检查并非十分合理，且PET-CT虽灵敏度高，但假阳性率亦高，价格昂贵，辐射剂量大。临床医生如遇发热伴淋巴结肿大患者，不能先入为主直接陷入淋巴瘤的思维定式，通过详细的体格检查并结合病史，应考虑到本病及其他与淋巴结肿大相关疾病的可能，确诊需行淋巴结活检。

2.4 病理组织学及免疫组织化学检查 HNL诊断主要依靠组织病理学及免疫组织化学检查，病变主要位于淋巴结副皮质区，有时侵犯皮质，淋巴结被膜完整，含有大量核碎片的凝固性坏死灶是本病病变特征。病灶内增生的新月体样组织细胞、单核样组织细胞、凋亡小体和周围散在的T淋巴细胞，无或很少见中性粒细胞及嗜酸粒细胞[32]，可见组织细胞吞噬核碎片现象是HNL的超微结构特点[33]。小灶性或簇状CD68、MPO阳性则是HNL的重要免疫组织化学特点[34]，且为T、B淋巴细胞混合性增生[35]。本例患者颈部淋巴结活检病理组织学及免疫组织化学均符合HNL的典型表现，诊断明确。由于HNL临床表现及病理组织学检查均与淋巴瘤相似，尤其是病变区有大量免疫母细胞存在时，极易误诊为淋巴瘤，误诊率高达40%[4]。故病理科医生亦需要提高对本病的认识，掌握HNL上述组织病理学及免疫组织化学特征，并与临床医生密切沟通合作，紧密结合患者的病史及临床特点，减少误诊。

2.5 鉴别诊断 HNL缺乏特异性临床表现、实验室及影像学检查，且相对少见，明确诊断主要依赖于组织细胞学检查，极易误诊为恶性淋巴瘤、SLE、结核性淋巴结炎、恶性组织细胞病及传染性单核细胞增多症等疾病，误诊率可高达30%～80%[9]。因此鉴别诊断十分重要，现将鉴别要点归纳见表1。

2.6 治疗 HNL误诊误治率高，患者病初多接受长时间抗生素治疗，甚至有患者接受四联抗结核治疗长达6周[36]。HNL为自限性疾病，抗生素、抗结核药对该病无效，对糖皮质激素较敏感[27]。国外多数学者认为，大部分患者不需要任何治疗，或仅有16%的患者需要使用糖皮质激素治疗[37]。国内大部分学者倾向于使用糖皮质激素，一般认为泼尼松用量为0.5 mg/kg，主张疗程为4～6周[38]。但该病存在复发的风险，有学者提出HNL复发与糖皮质激素减量、停药过早有关，主张HNL患者糖皮质激素至少使用3个月[39]。对复发病例，糖皮质激素仍然有效[40]。有报道，羟氯喹对初发及复发HNL均有显著疗效，且较安全，可避免长期使用糖皮质激素的不良反应[41],对重症患者静脉使用免疫球蛋白效果较好[42]。本例患者全身多发淋巴结肿大、持续高热不退及消瘦明显，经注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注1次/d，体温迅速恢复正常，触诊颈部淋巴结明显减小，且各项实验室指标恢复或接近参考范围，出院后改为泼尼松30 mg口服1次/d。出院后定期复诊，随访病情变化，调整用药策略。

表1 组织细胞坏死性淋巴结炎与恶性淋巴瘤、SLE、结核性淋巴结炎、恶性组织细胞病及传染性单核细胞增多症的鉴别诊断要点

Table1 Differential diagnosis of HNL and malignant lymphoma,systemic lupus erythematosus,tuberculous lymphadenitis,malignant histiocytosis and infectious mononucleosis

疾病临床特征组织病理学免疫组织化学组织细胞坏死性淋巴结炎发热、淋巴结肿大伴或不伴压痛病变主要位于淋巴结副皮质区,含有大量核碎片的凝固性坏死灶,组织细胞是病灶内的主要细胞类型,可呈浆细胞样、新月形等,常混有免疫母细胞。病灶中不见或少见中性粒细胞、嗜酸粒细胞是该病重要特征CD68、MPO及CD123均阳性,T、B淋巴细胞混合性增生恶性淋巴瘤进行性无痛性淋巴结肿大或局部肿块,伴或不伴发热、盗汗、消瘦淋巴结结构消失,被膜破坏,细胞明显异型性增生,可见病理性核分裂象,无灶性及成片碎屑状坏死,缺乏吞噬碎片的组织细胞,尤其是新月体组织细胞呈现T淋巴细胞或B淋巴细胞单克隆增生。霍奇金淋巴瘤经典型的瘤细胞CD15和CD30阳性,结节性淋巴瘤为主型的中、大瘤细胞呈CD45、EMA和CD20阳性SLE蝶形红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡、脱发、关节炎,肾脏、血液、神经等系统受累,自身抗体,尤其是抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗sm抗体阳性位于坏死灶内或附近的均匀一致的紫色小体及苏木素小体为SLE的特征性表现,如存在大量浆细胞、中性粒细胞、纤维素样坏死和动脉炎更提示该病-结核性淋巴结炎常有肺结核等结核病史,有低热、盗汗、消瘦、月经不调等结核毒血症状,淋巴结破溃后可形成窦道,结核菌素试验、结核感染T淋巴细胞检测阳性干酪样坏死完全、彻底,呈红染颗粒状。坏死灶及其周围的上皮样细胞、郎罕巨细胞、增生的淋巴细胞和纤维母细胞构成典型的结核结节T、B淋巴细胞混合性增生恶性组织细胞病长期高热伴进行性全身衰竭,淋巴结、肝、脾进行性肿大,还可有黄疸、出血、皮肤损害及浆膜腔积液等组织细胞呈恶性克隆性增生,散在或簇状分布,有吞噬红细胞、细胞碎片及含铁血黄素现象。骨髓涂片有数量不等、形态不正常的组织细胞、多核巨组织细胞CD68及lysozyme阳性传染性单核细胞增多症典型三联征为发热、咽峡炎、淋巴结肿大,可伴肝脾大、皮疹等,血清嗜异性凝集试验阳性滤泡间区多形性浸润和扩大,淋巴结结构破坏但没有完全消失,B免疫母细胞增生,呈簇状或片状分布,核分裂易见,极少坏死-

注：-无此内容；SLE=系统性红斑狼疮，MPO=髓过氧化物酶

2.7 预后 HNL具有自限性，多数患者可在1～4个月自然缓解[43]，但有一定复发率(3.3%～7.1%[26])，且有向其他疾病转化风险，甚至有死亡病例报道[44]。国外学者报道，多部位淋巴结受累、有潜在自身免疫性疾病风险(如有家族史)及首次发病症状持续时间超过2周可能是复发的高危因素[45]。HNL与自身免疫性疾病密切相关，有学者认为该病是SLE的早期表现，部分患者最终可能发展为自身免疫性疾病[13]。王艳等[26]报道1例经病理组织学确诊为HNL的患者，随访17个月后发展为SLE。SOPENA等[46]报道2例患者，分别在确诊HNL 2年和10年后发展为干燥综合征。朱梅刚等[47]报道2例HNL，分别继发急性淋巴母细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。可见对HNL患者仍需进行长期随访，以尽早发现复发或向其他疾病转化。

综上所述，临床如遇到不明原因发热伴淋巴结肿大，尤其是伴颈部痛性或触痛性淋巴结肿大，外周血白细胞计数下降的患者，需考虑到HNL的可能，及早行淋巴结活检甚至多部位淋巴结活检，可明确诊断。切勿滥用抗生素及抗结核药物。必要时结合功能影像定位方法，排除其他相关疾病。加强随访意识，了解其发展和转归。

作者贡献：程小龙进行文章的构思与设计、撰写论文及修订；蔡青进行文章的可行性分析；吉连梅进行文献/资料收集；胡珍丽进行文献/资料整理；赵东宝负责文章的质量控制及审校；韩一平对文章整体负责，并监督管理。

本文无利益冲突。

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HistiocyticNecrotizingLymphadenitisComplicatedwithHemophagocyticSyndrome:aCaseReportandLiteratureReview

CHENGXiao-long1,CAIQing2,ZHAODong-bao2,HUZhen-li3,JILian-mei2,HANYi-ping1,3*

1.DepartmentofGeneralPractice，ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China2.DepartmentofRheumatologyandImmunology，ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China3.DepartmentofRespiratoryMedicine，ChanghaiHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

*Correspondingauthor：HANYi-ping，Chiefphysician,Professor,Doctoralsupervisor；E-mail:yphan2006@163.com

The etiology and pathogenesis of histiocytic necrotizing lymphadenitis(HNL) is still unknown now.It is mainly manifested as refractory fever,regional lymphadenopathy with or without tenderness and transient leucopenia.As its clinical manifestations,laboratory and imaging findings have no specific characteristics,it is easily be misdiagnosed as lymphoma,systemic lupus erythematosus or other kinds of diseases.Histopathological examination and immunohistochemistry are the main methods to confirm the final diagnosis.Here we reported the diagnostic procedure of a case of HNL with hemophagocytic syndrome.The patient manifested as persistent high fever,neck lymph nodes swollen combined with tenderness,weight loss,and nonresponse to antibiotic treatment.Moreover,18F-FDG PET-CT examination showed generalized lymphadenopathy,SUVmaxup to 20.4,so he was highly suspected with malignant lymphoma.However,the neck lymph node biopsy confirmed it was HNL,and bone marrow cytology prompted hemophagocytic cells increased.The above data made this case a final diagnosis as HNL complicated with hemophagocytic syndrome.

Histiocytic necrotizing lymphadenitis；Hemophagocytic syndrome；Positron-emission tomography；Pathology;Differential diagnosis

R 551.2

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.113

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1.200433上海市，第二军医大学附属长海医院全科规培基地

2.200433上海市，第二军医大学附属长海医院风湿免疫科

3.200433上海市，第二军医大学附属长海医院呼吸内科

*通信作者：韩一平，主任医师，教授，博士生导师；E-mail:yphan2006@163.com

2017-06-18；

2017-08-31)

吴立波)