浅谈紫杉醇的机制研究和治疗应用

朱丽晓

（河南省辉县市第一高级中学，河南 新乡 453601）

浅谈紫杉醇的机制研究和治疗应用

朱丽晓

（河南省辉县市第一高级中学，河南 新乡 453601）

紫杉醇是从紫衫（红豆杉）中提取出的一种具有特殊结构、特殊抗癌机制的抗癌药物，也可以通过合成法得到。由于紫杉醇被证明对乳腺癌，卵巢癌，肺癌，子宫癌，食管癌，等十几种癌症有临床应用效果，从而得到了世界各地医学界研究人员的重视。紫杉醇的作用机制主要是微管解聚稳定机制、调节免疫机制、诱导细胞凋亡机制等起到抑癌作用。本文主要对紫杉醇的起源，性质，提取，合成，作用机制，临床应用以及局限性进行综述。

紫杉醇；机制；应用；肿瘤

1 紫杉醇的起源与性质

1.1 紫杉醇的起源与发展

红豆杉又称紫衫，归属于裸子植物亚门松山岗。1962年由Barclay博士在美国华盛顿的吉福德国家森林公园中发现，1964年从红豆杉的树皮中得到提取物，通过进一步的实验证明提取物具有抗癌活性[1]，之后Wall博士将其命名为紫杉醇，此后，美、法、德、日等国的科学家对紫杉醇进行了大量研究，1971年Wall博士等人利用核磁共振等技术确定了紫杉醇的化学结构。

1984年紫杉醇作为抗癌新药被批准进行卵巢癌的Ⅰ期临床试验。1985年进行Ⅱ期临床试验[2]，1989年，美国国家卫生研究所以公开招标的方式在社会上寻找可以开发紫杉醇的公司，最后施贵宝公司获得了紫杉醇药品研究以及开发的专有权。并于1989年完成了Ⅰ、Ⅱ期临床试验，1990年完成Ⅲ期临床试验，1992年紫杉醇被批准上市，主要用于治疗卵巢癌Ⅱ期，第二年，施贵宝公司将其注册商品名为Taxol，并获得了10年的专利权。目前紫杉醇成为了全球销量第一的抗癌药物。

1.2 紫杉醇的性质

紫杉醇英文名是Paclitaxel，紫杉醇是二萜化合物，分子式为：C47H51NO14，相对分子质量为853.9，熔点是213～216℃，具有亲脂性，不溶于水。储存条件：2-8摄氏度，紫杉醇的化学结构为：

紫杉醇的活性表现在两方面：（1）迅速“冻结”正分裂的肿瘤细胞的有丝分裂纺锤体，使肿瘤细胞无法正常分裂，被阻挡在G2期和M期，直至死亡。（2）紫杉醇也可以作用在巨噬细胞中的肿瘤坏死因子受体，促使释放白细胞介素。

2 紫杉醇的提取与合成

紫杉醇作为目前应用较为普及的一种生物抗癌物质，主要从红豆杉的树皮部分中获得，但是红豆杉种类稀少，且红豆杉本身生长迟缓，种群密度较小，本身不易繁殖[3]。提取300 kg的紫杉醇需要砍伐40到80万株50到60年生的紫杉醇。以目前的提取方法，这样大的需求，已经威胁到紫杉醇的自然分布与生长，这对进一步开发利用紫杉醇造成了巨大困难。为了解决这一难题，国内外科学家在紫杉醇的合成上进行了深部探索，并且有了很大进展。

目前获得紫杉醇的途径有：植株栽培法、全合成法、半合成法、真菌培养法、细胞培养。其中以半合成法为主流的方法。

植株栽培法：通过红豆杉品种之间的杂交技术，来培养出一种可以生长快、含有大量紫杉醇的红豆杉品种[4]。为了得到较为高产的紫杉醇，海内外目前都有建立红豆杉种植园，并获得初步成效，但主要还是受到自然环境的限制，仍旧无法大面积种植。

全合成法：紫杉醇的化学结构非常繁杂，因此用全合成法获得紫杉醇的步骤也十分的多，1994年Nincolaou等人合成了紫杉醇，所用方法为逆合成分析法，只是合成步骤为22～25步，无法真正用于合成紫杉醇。

半合成法：通过研究发现：baccatinⅢ是紫杉醇前体物质，是从红豆杉中提取得到的。baccatinⅢ的母核结构和紫杉醇的是相同的。如果baccatinⅢ和紫杉醇都从红豆杉中提取，得到的baccatinⅢ比紫杉醇多[5]。半合成法就是通过baccatinⅢ来得到紫杉醇，合成步骤只需4步即可，产率高达80%。因而用baccatinⅢ来合成紫杉醇的半合成法成为市场上紫杉醇的主要来源途径，但这种方法仍然摆脱不掉对红豆杉的依赖。

真菌培养法：1993年，Stierle等人发现了一种真菌，这种真菌寄生在红豆杉上，并且，通过这种真菌，可以产生紫杉醇，用真菌培养法的缺点是：这种真菌在红豆杉上的含量很少，因此产率很低。为解决这一问题，科学家可能会通过将传统法与基因工程法相结合的方法来增加红豆杉内生真菌的产量。由于真菌的生长速度快，来源广泛，因此科学家将能合成紫杉醇的内生真菌从红豆杉中分离出来[6]。紫杉醇内生真菌育种简单，可大规模的通过发酵生产紫杉醇。目前来说，只能从真菌培养液中获得纳克培养，无法产业化生产。

细胞培养：按照细胞全能化的概念，想要获得大量紫杉醇，可以用细胞培养的方法，细胞培养法的优点是细胞培养周期短，培养条件较为简便，培养步骤少且易于人工操控，不受自然环境与时间的限制，所以目前来说，细胞培养法是获得大量紫杉醇的最佳途径。美国农业部在1989年，首次发现了能产生紫杉醇的植物细胞是短叶红豆杉的植物细胞，但要注意的是不是全部的红豆杉植物细胞都能通过细胞培养法得到紫杉醇，比如从红豆杉的皮，茎和针叶中得到的细胞无法培养成紫杉醇，但它们可以产生紫杉烷类化合物。

3 紫杉醇的作用机制

紫杉醇的作用机制与其他抗肿瘤药物的机制有所差别且十分复杂，目前普遍认同的有4种。

微管解聚稳定机制：正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间有动态平衡。Horwitz博士发现了紫杉醇抑制癌症的特殊机制，通过使微管蛋白与微管蛋白二聚体由于紫杉醇的作用失去互相平衡、使得微管蛋白开始聚合与装配配装[7]。防止解聚，从而抑制已经形成的微管的解聚，是微管束无法连接微观组织中心，并破坏了癌细胞的有丝分裂，阻断了细胞的周期，防止诱导细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抑癌作用。

调节免疫机制：Byrd等人认为紫杉醇有脂多糖样作用，与细菌性脂多糖（LPS）有相似作用，能够激活巨噬细胞，导致癌坏死因子肿瘤坏死因子（TNF-α）受体减少，肿瘤坏死因子的释放，促使白细胞介素Ⅰ等以及干扰素α、β的释放，杀死或者抑制肿瘤细胞，产生免疫调节作用。

诱导细胞凋亡：有一个独特的抗微管药物诱导的细胞凋亡信号传导通路事Baf-1Baf-1/Bcl-2磷酸化，Bcl-2蛋白的酸化往往是和紫杉醇诱导的细胞凋亡过程是同时发生的。Baf-1Baf-1/Bcl-2磷酸化是细胞微管损伤直至死亡的一个重要步骤，有研究表明，Baf-1是紫杉醇诱导细胞凋亡和细胞繁殖和生长信号转换的一个重要介质。但目前无法确定Baf-1的活化是不是由于紫杉醇破坏微管结构而引起的。研究表明，紫杉醇对癌细胞有丝分裂的抑制以及对微管系统的作用及并不是诱导细胞凋亡的唯一方法，可能还有许多存在的其他的作用机制和信号传导通路可能会参与到细胞凋亡事件中，也可以在未来使用基因芯片技术对此部分内容进一步研究。

抑制肿瘤细胞迁移：用紫杉醇处理过的大鼠的成纤维细胞，只能产生扁平足状突起和丝状假足，无法移动，从而抑制肿瘤细胞的迁移。

紫杉醇其作用机制的新颖就在于通过使微管蛋白与微管蛋白二聚体由于紫杉醇的作用失去互相平衡、使得微管蛋白开始聚合与装配配装，促使癌细胞凋亡[8]。紫杉醇可以被认为是继环磷酰胺、阿霉素之后又一重要的抗癌药物，在临床应用时，与其他抗癌药物联合用药，治疗效果可能进一步提升。

4 紫杉醇的应用及局限性

4.1 临床应用

紫杉醇对多种肿瘤细胞都有效，主要用于卵巢癌、乳腺癌、小细胞型和非小细胞型肺癌、头颈部肿瘤的治疗，对食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌等也均有明显成效。

1）紫杉醇治疗卵巢癌：最早证明紫杉醇对卵巢癌有明显作用的是Mcguire课题小组，孙燕等人在3～4周的时间，使用紫杉醇150～175 mg/m2为卵巢癌患者静滴3～5 h，共15例卵巢癌病例，有效率为40%；Andreas采用每三周重复治疗，共6周期，治疗方法为：用紫杉醇联合顺帕治疗，紫杉醇135 mg/m2顺帕75 mg/m2，共治疗卵巢癌44例，有效率为35.3%

2）紫杉醇对乳腺癌的疗效：1991年首次报道紫杉醇对乳腺癌有较好的治疗效果的是Homes。杨俊兰用紫杉醇联合阿霉素等治疗常规化疗失败的乳腺癌病人，有效率为33.33%；孙燕等人每3～4周为一次，2～3周期为一疗程，用紫杉醇150～175 mg/m2静滴3H，治疗晚期乳腺癌16例。

3）小细胞肺癌：在Ⅰ期及Ⅱ期临床试验显示，紫杉醇对小细胞肺癌患者的有效率为35%～41%，在Ⅲ期临床试验的结果显示小细胞肺癌的缓解率提高了10%。王方聚等人，用紫杉醇联合卡帕治疗36例未分化的小细胞肺癌，效果尚可。

4）膀胱癌：对54例进行性膀胱癌患者进行每3周为一个疗程，其中第一天注射紫杉醇200 mg/m2，第1/8/15天注射吉西他滨1000 mg/m2的Ⅱ期临床试验，结果显示平均随访2年中30%患者活下，其中17%患者无病存活。

4.2 局限性

尽管紫杉醇在治疗肿瘤方面有效，但随之大量临床试验的进行，它的毒性也被进一步认识，紫杉醇的临床副毒性主要为过敏反应、骨髓抑制、神经毒性等。

过敏反应：在1983～1988年的Ⅰ期临床的实验中过敏反应发生率高，159例中会发生28例过敏反应，12例为严重过敏反应，主要症状为皮肤发红，呼吸困难，低血压等。

骨髓抑制：其主要表现为剂量限制性毒性，具体出现中性粒细胞减少。当我们使用顺帕先于紫杉醇的时候，可能就会出现骨髓抑制较为严重。白细胞降低的主要因素是剂量，防治中性粒细胞减少的有效方法是应用集落刺激因子。

神经毒性：外周神经毒性是紫杉醇副毒性最常见的副作用之一，因此神经毒性在临床应用中成为限制紫杉醇应用的一个重要因素，神经毒性的主要症状为周边肢体的感觉麻木，同时还会感到局部温度异常和针刺感觉等小神经纤维的损伤症状。

[1] 史清文.天然药物化学史话[J].天津:中草药,2011,10.

[2] 唐朝晖,钟德玝.紫杉醇抗肿瘤的分子机制[J].辽宁:中国临床康复,2006.

[3] 李 媛,李振宇.天然抗癌药物-紫杉醇[J].中山大学:中山大学研究生学刊,2006.

[4] 谢宝芬,潘柏良.紫杉醇的药理与临床研究进展[J].重庆:中国药业,2008,17(15).

[5] 扈志洪.紫杉醇的药理与临床研究进展[n].重庆:重庆教育学报,2005.

[6] 魏昌华,姚春芳.新型抗癌药——紫杉醇[J].北京:中国药学杂志,2016.

[7] 孔建强,王 伟,朱 平,程克棣.紫杉醇生物合成的研究进展[n].北京:药学学报,2007,42(4).

[8] 董 杨,施建容,Richard,丁大连.抗癌药紫杉醇的神经毒性和耳毒性[J].北京:Chinese Journal of Otology Vol.9.No.3,2011.

Paclitaxel is extracted from the purple shirt (taxuschinensis) out of a kind of special structure,the special anti-cancer mechanism of anti-cancer drugs,can also be obtained by synthesis.Taxol proves to be beneficial to breast cancer,ovarian cancer,lung cancer,ovarian cancer,esophageal cancer,such as dozens of cancer,so as to get the attention of the medical researchers from all over the world.The mechanism of action of taxolmaybe are microtubule depolymerization stability mechanism,immune regulation mechanism,induced apoptosis mechanism of tumor suppression.In this paper,the origin of paclitaxel,nature,extraction,synthesis,mechanism of action,clinical application and limitation were summarized.

Paclitaxel,Mechanism;Clinical,Tumors

R730.5

A

ISSN.2095-8242.2017.062.12275.02

吴玲丽