酪蛋白磷酸肽-无定型磷酸钙凝胶治疗釉质脱矿效果的系统评价

汪晓彤 饶南荃 谢静 赵玉鸣 葛立宏

北京大学口腔医院儿童口腔科，北京 100081

酪蛋白磷酸肽-无定型磷酸钙凝胶治疗釉质脱矿效果的系统评价

汪晓彤 饶南荃 谢静 赵玉鸣 葛立宏

北京大学口腔医院儿童口腔科，北京 100081

目的 对有关酪蛋白磷酸肽（CPP）-无定形磷酸钙（ACP）凝胶对于釉质脱矿治疗的随机对照试验（RCT）进行系统评价，评价其治疗的效果。方法 依照Cochrane系统评价员手册（5.1.0版本）指导进行分析，包含检索策略、纳入排除标准、数据提取及质量评价。通过计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）数据库，查找有关CPP-ACP的RCT，检索时间截至2016年9月。由2位研究者独立根据纳入与排除标准进行文献筛选、资料提取和质量评价后，对纳入研究进行系统评价。结果 共纳入12个RCT，各文献中的实验设计、评价标准差异较大无法进行定量分析。结论 尚无有力证据表明，CPP-ACP比常规含氟制剂存在优越性；但纳入研究数量、随访时间、设计存在局限性，且样本量较小，仍需更多高质量、长时间随访、大样本的RCT以进一步验证。

酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙； 随机对照试验； 系统评价； 白垩斑

时至今日，龋齿这一慢性进展性疾病的预防与治疗仍是口腔医学临床上的主要问题之一。临床表现为釉质脱矿（demineralization），即白垩斑（white spot lesion，WSL）的早期釉质龋的治疗对于保持牙体完整性有着重要意义。国内外许多研究表明含氟制剂可以有效地抑制釉质脱矿，并能够促进釉质再矿化。虽然氟化物可以促进釉质矿化，但是对于这一矿化进程，龈上菌斑中钙离子和磷离子的存在是必要的[1]。牛奶及其衍生物中含有高水平的钙磷离子，基于这一理论基础，产生了一种含有乳蛋白纳米复合物——酪蛋白磷酸肽（casein phosphopeptide，CPP）的产品，该产品含有稳定无定型磷酸钙（amorphous calcium phosphate，ACP），形成CPPACP复合体。CPP-ACP可以进入脱矿的早期釉质损伤之下，并使其再矿化[1-2]。由于CPP-ACP有较好的安全性及较多优点，本文就CPP-ACP治疗釉质脱矿（包括正畸后WSL及早期釉质龋）的临床实验进行系统评价，以期为临床应用提供参考。

1 材料和方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 1）研究对象为有患龋风险的人群，不限年龄或性别；2）干预措施：应用CCP-ACP凝胶（GC护牙素）进行龋齿（WSL）的治疗，对照组为其他常规口腔龋齿预防材料或安慰剂； 3）研究结果：可明确早期龋或釉质脱矿的临床措施，包括釉质显微硬度、龋齿检测仪的读数（DIAGNOdent readings），定量光导荧光（quantitative light-induced fluorescence，QLF）测量、龋齿临床评分和临床照片的视诊等；4）研究设计：临床随机对照试验（randomized  controlled  trial，RCT），文种限中、英文。

1.1.2 排除标准 1）综述、病理报告、摘 要、体外（in vitro）或原位（in situ）研究；2）人造龋齿或釉质脱矿模型的实验；3）其他CPP-ACP制剂，如口香糖、漱口水、牙膏等；4）试验数据不完整或无法获得全文者；5）重复发表或数据重复的论文。符合任意以上1项者均予以排除。

1.2 检索策略

通过计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方、PubMed、Embase和Cochrane  Library，查找有关CCP-ACP的RCT，检索时限截至2016年9月，并追踪所获得文献的参考文献。

使用主题词与自由词相结合的检索方式进行检索。中文检索词为“护牙素，GC护牙素，酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙，酪蛋白磷酸肽钙磷复合体”。英文检索词为“Casein Phosphopeptide-Amorphous Calcium Phosphate nanocomplex；casein phosphopeptide-amorphous；casein phosphopeptide；casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate；CPP-ACP；tooth mousse；GC tooth mousse；Recaldent；MI Paste”。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

对最终纳入的文献提取并记录相关数据资料。资料提取内容主要包括：1）纳入研究的基本信息；2）研究对象的信息；3）研究设计；4）研究评价方法；5）研究结论。由2位研究者独立根据纳入与排除标准筛选文献。首先阅读文题和摘 要进行初筛，进一步阅读初筛的纳入文献全文进行复筛，并交叉核对，如遇分歧通过讨论或与第3位研究者协商解决。对最终纳入的文献提取并记录相关信息。

采用Cochrane系统评价员手册（5.1.0版本）[3]的RCT风险偏倚评估工具评价纳入研究的偏倚风险。质量评价主要包括6个域。1）选择偏倚：随机序列产生及分配隐藏；2）实施偏倚：对研究者和受试者施盲；3）测量偏倚：研究结果盲法评价；4）随访偏倚：结果数据的完整性；5）报告偏倚：选择性报告研究结果；6）其他偏倚：其他偏倚来源。每条指标采用“低度偏倚风险”、“偏倚风险不确定”、“高度偏倚风险”进行判定。

2 结果

2.1 检索结果

文献检索共获得相关文献1 168篇，经逐层筛选后，最终纳入12篇RCT文献，试验根据研究对象可分为3种类型：正畸后WSL、乳牙釉质龋及恒牙釉质龋（包括咬合面及邻面）。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的12篇文献包括2篇中文文献和10篇英文文献，发表日期为2009—2016年。其中7篇为正畸后WSL[4-10]，2篇为乳牙釉质龋[11-12]，3篇为恒牙釉质龋[13-15]（包括咬合面及邻面），各研究的基本特征见表1。

在正畸后WSL的7篇研究中，4篇[4,7,9-10]为随机双盲临床试验，2篇[5-6]为随机单盲临床试验，1篇[8]未对盲法进行描述。其中5项研究中试验组与对照组均使用了含氟牙膏，1项研究[5]没有使用，另外1项研究[9]没有对氟暴露情况进行描述。这7项研究中，采取干预措施都可以使釉质脱矿得到改善，其中2项研究[8-9]的结果为与安慰剂糊剂相比CPP-ACP对正畸后WSL的再矿化有促进作用，且均采用EDI进行描述。另外5项研究[4-7,10]试验组与对照组之间总体上不存在显著性差异，但是Bailey等[4]的研究表明虽然总体上干预组和对照组之间无统计学差异，但在12周时，基线评估2分或3分的病损，Tooth Mousse®组的改善在统计学上显著高于对照组。

在乳牙早期龋齿治疗的2项研究[11-12]均为随机双盲临床对照试验，结果表明采取干预措施可以使WSL尺寸或龋坏数目减小，但是不同干预措施之间不存在显著性差异。

表1   纳入研究的基本特征Tab1 The basic characteristics of included studies

恒牙早期龋坏治疗的3项研究[13-15]中，通过视诊及DIAGNOdent读数结果显示，CCP-ACP的应用均有显著性的再矿化效果。Aykut-Yetkiner等[13]研究的结果表明，在含氟牙膏刷牙的基础上使用CPP-ACP可使DIAGNOdent读数与基线相比有所降低，即CCPACP具有一定的再矿化作用，但结果无统计学意义。Krithikadatta等[14]的研究结果表明Tooth Mousse®、Tooth Mousse Plus®与含氟漱口水均可显著提高再矿化，且Tooth Mousse®与Tooth Mousse Plus®的再矿化效果更加显著。Yazicioğlu等[15]的研究结果表明在使用含氟牙膏的基础上应用CPP-ACP可以增强恒牙邻面非龋洞形成损伤的治疗效果。

所有研究均没有严重副作用或恶性事件的报道。但是8项实验并没有对副作用进行描述。一项研究[4]记录了一名受试者出现了可能与Tooth Mousse®应用相关联的轻度胃肠症状。

纳入的文献偏倚风险图及偏倚风险总结图见图1、2。由于实验设计的问题，受试者可以预见到随机分配的结果，导致主要的偏倚风险存在于选择偏倚。

图1  偏倚风险图：以百分比的形式展示作者对于纳入文献的各项偏倚风险的判断Fig  1  Risk of bias graph: review authors’ judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies

图2  偏倚风险总结图：作者关于纳入研究的偏倚风险的判断Fig  2  Risk of bias summary: review authors’ judgements about each risk of bias item for each included study

3 讨论

限定研究类型为RCT后对CPP-ACP进行搜索产生了大量文献（1 168篇）。去重及初筛后得到27篇值得仔细审查的文献。经过阅读全文最终确定了12篇文献，其中7篇侧重于正畸后WSL的再矿化，2篇侧重于乳牙龋齿的再矿化，另外3篇侧重于恒牙早期龋齿的治疗。

WSL在口内存在可以长达5~12年[16]，尽管在正畸过程中避免WSL的发生和发展是每一名正畸医师的目标，但是WSL的发生率仍然很高[17]。WSL的治疗也成为正畸美学治疗的一大挑战[18]。

在侧重于正畸后WSL治疗的7篇文献中，2篇中文文献[8-9]是关于CPP-ACP的RCT，在试验结束时，各试验组的EDI显著降低，说明与对照组相比CPPACP可以促进正畸所致的WSL的再矿化。但是其中唐璐等[9]的研究并没有限定早晚刷牙时是否应用含氟或不含氟牙膏。

另外5篇文献中，2项研究为与安慰剂糊剂进行对比：Bailey等[4]的研究显示，试验组与对照组均在医师指导下用含氟牙膏和含氟漱口水，12周后Tooth Mousse®组的病损百分比降低趋势比对照组明显，然而无统计学显著性差异，但基线评估在2分或3分的病损，Tooth Mousse®组的病损改善在统计学上显著高于对照组，他们认为含氟条件下CPP-ACP可促进釉质表面以下更深层次中氟化磷灰石的形成，从而达到釉质表面下病损的再矿化。Beerens等[10]的实验中，未限定受试者用含氟牙膏的浓度，3个月后，含氟的CPP-ACP（CPP-ACFP）组和安慰剂糊剂组的WSL均有好转但无显著性差异。在该项研究中还对受试者菌斑中的致龋菌数量进行了研究，结果表明在去除正畸托槽后变异链球菌的数量明显降低，但CPP-ACFP并没有表现出显著的促进作用，这表明在摘除正畸托槽后，牙面上菌斑成分的致龋性降低了。

其他3个研究[5-7]分别比较了CPP-ACP与牙膏、含氟涂料的再矿化效果，根据视诊与DIAGNOdent评分及QLF测量的结果，额外使用CPP-ACP与含氟涂料和单纯使用含氟牙膏相比，再矿化效果不存在显著性差异。

侧重于乳牙早期釉质脱矿的两项研究中，Memarpour等[11]的研究显示，组1作为空白对照组，其受试者在12个月后WSL面积和dmft指数均增加，说明对于未经治疗的牙齿，其脱矿速度大于再矿化的速度。组2的受试者WSL面积和dmft指数没有明显增高，说明口腔卫生宣教和定期进行口腔健康检查对减低龋齿发生率是很有意义的[19]。研究也表明教育宣传册、免费牙刷、氟清漆和护牙素都可有效地促进再矿化。组2（宣教）、组3（涂氟）及组4（CPPACP）受试者的WSL随着时间推移均减少了，但组2减少的百分比要少于组3和组4，说明想要逆转WSL或终止ECC，仅依赖口腔卫生措施是不够的。组4的WSL面积减小最多，dmft指数增长最少，但是与组3并无统计学差异。他们认为对于乳牙再矿化来说，应用CPP-ACP比氟化钠更为合适[20]。而Sitthisettapong等[12]的研究对比了高患龋风险的学龄前儿童在含氟牙膏刷牙基础上，每日用CPP-ACP与安慰剂糊剂12个月后QLF检测结果。该试验仅选择了上前牙唇面进行研究，主要原因是上前牙唇面患龋风险高且低龄儿童对于上前牙检查的配合较容易。在糊剂应用1年后，2组上前牙唇面的釉质龋的QLF检测荧光丧失都有显著降低，说明釉质龋在研究期内都出现了再矿化。但是组间并不存在显著性差异，说明含氟牙膏可有效地促进再矿化，但是在刷牙基础上应用CPPACP并没有进一步增强再矿化。研究者认为CPP-ACP应用后龋损区域减小的百分比较以往报道的小很多，可能是因为本研究的基线龋坏区域就很小。

侧重于恒牙早期龋坏治疗的3项研究中，Aykut-Yetkiner等[13]研究表明，应用CPP-ACP 3个月后，试验组DIAGNOdent读数数值有了轻微的降低，说明CPP-ACP含有矿物质的离子扩散至已破坏的羟磷灰石晶体，形成了新的羟磷灰石晶体。DIAGNOdent读数的降低还可能是因为应用了护牙素的WSL的表面特性发生了改变，提升了钙磷离子的生物利用率。他们认为CPP-ACP可以作为治疗早期釉质脱矿的一种替代性预防措施。此外，他们还研究了应用3个月CPP-ACP后，唾液中的变异链球菌数量减少，但是对照组也有同样的减少趋势。这可能是因为参与试验的孩子们经过了口腔卫生指导后都更加注意口腔健康维护，减少了致龋性食物的摄入。CCP-ACP辅助含氟牙膏刷牙具有一定的再矿化作用，但结果无统计学意义。Yazicioğlu等[15]联合应用了视诊和咬合翼片对恒牙的邻面脱矿进行了评价，影像学评价的结果与DIAGNOdent评分的结果是相似的。18个月后影像学与DIAGNOdent值都显示对于早期邻面龋氟化物的应用并不成功。尽管研究者对受试者进行了口腔卫生宣教并动员受试者重视刷牙和口腔卫生，但是从结局来看邻面龋的控制十分困难。而在使用含氟牙膏的基础上应用CPP-ACP可以增强恒牙邻面非龋洞形成损伤的治疗效果。Krithikadatta等[14]的研究结果表明Tooth Mousse®、Tooth Mousse Plus®与含氟漱口水均可以显著提高再矿化，且Tooth Mousse®与Tooth Mousse Plus®的再矿化效果更加显著，他们将这种加强效应解释为CPP可以稳定高水平的钙磷离子并将其送至牙面，而CPP-ACP复合体可以与氟（F）形成一种ACFP状态，而氟的抗龋机制为氟离子在牙面上的沉积，这种效应在牙面菌斑中存在钙磷离子时尤为显著，牙面上氟离子的稳定存在提高了氟磷灰石相关的饱和度水平，从而促进了釉质的再矿化。还进行了含氟的CPP-ACP（Tooth Mousse Plus®）与CPP-ACP比较的研究，但结果并无显著性差异，还需进一步的研究来证实试验得出的结果。

关于氟化物的应用与儿童氟牙症的关系，Wong等[21]在2010年进行了系统综述，研究纳入了2项RCT，1项队列研究，6项病例对照研究和16项横断面调查。但纳入的研究中，只有一项RCT偏倚风险较低，其余的研究均为中到高偏倚风险。结果表明，12个月以下开始使用含氟牙膏与儿童氟牙症的发生有着微弱的证据，12~24个月儿童使用含氟牙膏与发生氟牙症的关系也不明确。但是值得注意的是，氟化物使用的安全性与氟浓度是相关的。而学龄前儿童在刷牙期间确实存在大量吞咽牙膏的现象[22-23]。而Santos等[24]的研究表明，学龄前儿童使用低氟浓度（lt;600 mg·L-1）牙膏而不是常规浓度（1 000~1 500 mg·L-1）牙膏，升高了乳牙列患龋风险，且不能降低乳上前牙氟牙症表现。此外，从长期来看，氟化物的应用在再矿化方面并不能取得完全的成功，氟化物在龋高危无症状的患者及邻面龋中也都有着限制[25]。当龋坏发展至牙本质层，再矿化治疗一般都会失败，需钻针磨除牙体组织再进行充填操作进行治疗。WSL破坏釉质达到200～300 μm才能在视觉上观察到，用于诊断的手段包括QLF、电阻龋病监测装置、光纤透照，光学相干断层成像和激光荧光等。DIAGNOdent利用激光荧光来测量早期脱矿。许多研究结果[26]显示DIAGNOdent是一种可靠的非侵入性龋齿检测仪器。

在选取的这些文献中，它们的研究设计、盲法、结果测量均存在很大差异，使得无法进行定量的Meta分析，而不同研究之间样本量、龋齿探查方法以及研究设计的不同也都可能导致不同的研究结果，显然需要进行随访时间更长的RCT来验证CPPACP的临床效果。

高龋风险人群往往是属于低收入人群，不能负担过多的口腔保健投入。不含氟的CPP-ACP凝胶作为一种口腔卫生保健产品，应用于低龄儿童更加安全，也无导致恒牙产生氟牙症的风险。然而本研究选取的两项实验中没有体现出CPP-ACP对比含氟牙膏的抗龋及治疗的优越性。事实上，CPP-ACP的产品价格也并不比含氟制剂低廉。考虑到CPP-ACP具有的优越性，进行更多关于CPP-ACP的预防及治疗早期龋坏的研究也是有必要的。

综上所述，本研究显示现在仍缺乏有力的证据支持CCP-ACP凝胶对于早期龋坏、正畸后WSL的治疗效果优于常规含氟制剂。也尚无证据表明含氟CPPACP与不含氟CPP-ACP之间应用效果存在差异。CPPACP这一较新产品的应用效果与推广需要更多设计完善的RCT，以提供更有力的临床证据。

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Remineralization effect of casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate for enamel demineralization: a system review

Wang Xiaotong, Rao Nanquan, Xie Jing, Zhao Yuming, Ge Lihong.
(Dept. of Pediatric Dentistry, Peking University School and Hospital of Stomatology, Beijing 100081, China)
Correspondence: Ge Lihong, E-mail: gelh0919@126.com.

Objective This study  aims  to  assess  the  remineralization effect of casein phosphopeptide (CPP)-amorphous calcium phosphate (ACP) on enamel demineralization by  performing  system review of  randomized  controlled  trials (RCT) involving  the  treatment of enamel demineralization with  CPP-ACP. Methods The  study  was  developed  based  on  the Cochrane handbook  for  systematic  reviews of  interventions (Version 5.1.0) and included  the  following: search  strategy, selection  criteria, data  extraction, and  risk  of  bias  assessment. We  searched electronic  databases  such  as  PubMed, Embase, Cochrane Library, CNKI, Wanfang and VIP up  to  September  2016. RCT of  treating  enamel demineralization with  CPPACP were  included. Data  extraction  and  domain-based  risk  of  bias  assessment  were independently  performed  by  two reviewers. Results Twelve  RCTs  were  included.  Because of the difference of experimental design and evaluation standards, the quantitative analysis can not be carried out. Conclusion There is no strong evidence that CPP-ACP is superior to conventional fluoride formulations in enamel remineralization. However, due  to the limitations of sample size, follow-up time and study design,  more high quality and large-sample RCT are needed to  further  verify  the evidence.

casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate;  randomized controlled trial;  system review;  white spot lesion

R 781.1

A

10.7518/hxkq.2017.06.013

2017-01-17；

2017-09-08

汪晓彤，住院医师，博士，E-mail：wxtong09@163.com

葛立宏，主任医师，博士，E-mail：gelh0919@126.com

（本文编辑   杜冰）