25（OH）D水平与2型糖尿病大血管病变的关系研究*

孙振杰，于锦萍，张莉，孙鹏，薛瑞凤，黄金玮，何翠玲，王颖

（河北省唐山工人医院分院 内分泌科，河北 唐山 063000）

25（OH）D水平与2型糖尿病大血管病变的关系研究*

孙振杰，于锦萍，张莉，孙鹏，薛瑞凤，黄金玮，何翠玲，王颖

（河北省唐山工人医院分院 内分泌科，河北 唐山 063000）

目的探讨2型糖尿病（T2DM）患者血清25-羟维生素D[25（OH）D]水平与大血管病变的关系。方法选取716例T2DM患者，检测血清25（OH）D水平、颈动脉内膜中层厚度（IMT）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、肝肾功能、血钙及超敏C反应蛋白（hs-CRP）等指标，根据颈动脉IMT分为IMT增厚组（IMT＞0.9 mm）和IMT正常组（IMT≤0.9 mm）两组，比较两组间血清25（OH）D水平及分析相关影响因素。结果IMT增厚组血清25（OH）D水平低于IMT正常组；相关分析显示：颈动脉IMT与年龄、收缩压、糖尿病病程、hs-CRP、吸烟、低密度脂蛋白胆固醇、HbA1c及腰臀比呈正相关（P＜0.05），与25（OH）D、估算肾小球滤过率呈负相关（P＜0.05）；血清25（OH）D与颈动脉IMT、HbA1c、糖尿病病程、总胆固醇、甲状旁腺素及空腹血糖呈负相关（P＜0.05），与空腹C肽呈正相关（P＜0.05）。结论T2DM患者血清25（OH）D水平缺乏可能与大血管病变的发生发展相关。

2型糖尿病；25-羟维生素D；糖尿病大血管病变

糖尿病是主要致死原因之一，世界卫生组织预测，未来10年因糖尿病而死亡的人数将会增长50%，75%～80%的糖尿病患者死于大血管病变[1]。与普通人群相比，即使积极地干预心血管危险因素，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者心血管疾病发病率和死亡率仍然升高2倍左右。传统观点认为，维生素D在调节钙磷代谢、骨骼代谢及骨质形成方面起重要作用。近年来维生素D与糖尿病及其并发症的关系越来越受到关注。血清25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]在血中含量相对较高，半衰期长达2周，因此一般认为临床可以通过测定血清25（OH）D的含量来了解维生素D的状况。国外有研究显示血清25（OH）D水平缺乏与T2DM大血管病变风险增加相关[1]。但亦有研究显示，在校正心血管危险因素后，25（OH）D水平与颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）和动脉硬化无关[2]。流行病学研究证实颈动脉IMT是未来心血管事件（如心肌梗死、卒中及死亡）的独立预测因子。目前，国内关于维生素D与糖尿病大血管病变关系的研究较少[3-4]。本研究通过分析T2DM患者血清25（OH）D水平与颈动脉IMT的相关性，探索糖尿病大血管病变防治方面新的临床思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月-2016年6月于本院内分泌科住院的T2DM患者716例。其中，男性375例，女性341例；入选患者年龄45～77岁，平均（57.26±9.91）岁；血清25（OH）D平均水平为38.52 nmol/L；颈动脉IMT平均水平为0.95 mm。根据2007年欧洲高血压治疗指南，颈总动脉IMT＞0.9 mm确定为内中膜增厚，本研究将患者分为IMT增厚组（IMT＞0.9 mm）和IMT正常组（IMT≤0.9 mm）两组。入选对象均符合1999年世界卫生组织T2DM诊断标准。排除胃大部或（和）肠切除术后、既往或正在服用活性维生素D补充治疗或口服对维生素D和钙磷代谢有影响的药物（如噻嗪类利尿剂、苯巴比妥及二膦酸盐制剂等）、与维生素D相关的代谢性疾病、肝和肾功能异常、心肺功能不全、心律失常、其他类型糖尿病、糖尿病急性并发症、其他内分泌疾病、自身免疫系统疾病、感染、恶性肿瘤、各种应激情况、妊娠或哺乳状态及其他严重疾病患者。

1.2 方法

入院后测定身高、体重、腰围、臀围，计算体重指数（body mass index，BMI）及腰臀比，测量血压。取血测定空腹和餐后2 h胰岛素、C肽（德国BYAER公司的ACS180试剂盒，化学发光法）、血糖、肌酐、尿酸、血脂及血钙等指标（日本日立公司的7600全自动生化分析仪）。糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1C） 检 测 采 用 高 压 液 相 法，25（OH）D水平采用英国IDS公司试剂测定（酶联免疫法，批内CV 5.3%，批间CV 6.8%）。应用HDI 5000彩色多普勒超声仪（荷兰Philips公司）测量颈动脉IMT，探头频率为7.5～10.0 MHz。患者取仰卧位，肩部垫高，颈后仰，探头置于胸锁乳突肌前缘或后缘，横纵向观察颈动脉，选取颈总动脉邻近分叉处远端1 cm、颈总动脉分叉处及颈内动脉近端1 cm这3处的左右两侧动脉IMT最大值的均值用作分析用。根据2007年欧洲高血压治疗指南，动脉斑块的判定标准：血管纵行扫描及横断面扫描时，均可见突入管腔的回声结构或突入管腔的血流异常缺损，或局部IMT≥1.3 mm。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验；非正态分布数据以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，取自然对数经检验符合正态分布后进行分析；计数资料以率表示，用χ2检验；多组间比较采用完全随机设计的方差分析。多因素分析采用多元逐步回归法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组T2DM患者临床资料比较

两组性别、BMI、腰臀比、高血压病程、舒张压、肝功能、尿素氮、肌酐、尿酸、估算肾小 球 滤 过 率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、 总 胆 固 醇（total cholesterol，TC）、 三 酰甘油（Triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesferol，HDL-C）、空腹及餐后2 hC肽、血钙、血磷和甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。与IMT正常组相比，IMT增厚组年龄大、吸烟率高、糖尿病病程长且收缩压、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholestorol，LDL-C）、HbA1c、空腹及餐后2 h血糖、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平及颈动脉斑块率较高，25（OH）D水平较低。两组用药情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），IMT增厚组他汀类调脂药、阿司匹林使用率高；抗高血压药使用率两组之间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1、2。

2.2 IMT与T2DM患者临床资料的相关性分析

表1 两组T2DM患者临床资料比较

IMT与年龄呈正相关（r=0.267，P=0.000），IMT与收缩压呈正相关（r=0.202，P=0.001），IMT与糖尿病病程呈正相关（r=0.201，P=0.003），IMT与hs-CRP呈正相关（r=0.198，P=0.012），IMT与吸烟呈正相 关（r=0.196，P=0.004），IMT与 LDL-C呈 正 相关（r=0.184，P=0.016），IMT与 HbA1c呈 正 相 关（r=0.182，P=0.021），IMT与腰臀比呈正相关（r=0.122，P=0.029），IMT与25（OH）D呈负相关（r=-0.287，P=0.000），IMT与 eGFR 呈 负 相 关（r=-0.120，P=0.009）。25（OH）D与空腹C肽呈正相关（r=0.132，P=0.000），25（OH）D与 颈 动 脉 IMT呈 负 相 关（r=-0.287，P=0.000），25（OH）D与HbA1c呈负相关（r=-0.196，P=0.000），25（OH）D与糖尿病病程呈负相关（r=-0.162，P=0.001），25（OH）D与TC呈负相关（r=-0.156，P=0.002），25（OH）D与PTH呈负相关（r=-0.141，P=0.005），25（OH）D与空腹血糖呈负相关（r=-0.124，P=0.011）。

表2 两组T2DM患者临床资料比较

2.3 多元逐步回归分析

以颈动脉IMT为因变量，以年龄、性别、BMI、糖尿病病程、收缩压、吸烟与否、25（OH）D、hs-CRP、HbA1c、空腹C肽、尿酸、肌酐、血脂、腰臀比及eGFR为自变量，进行多元逐步回归分析，引入水准是α=0.10，排除水准是α=0.15，影响颈动脉IMT的主要因素有：年龄、25（OH）D、LDL-C、hs-CRP、HbA1c、吸烟及糖尿病病程。见表3。

表3 颈动脉IMT相关因素多元逐步回归分析

3 讨论

大量临床研究证实颈动脉IMT是动脉粥样硬化的早期形态学改变，是全身动脉粥样硬化的早期标志。研究证实在控制经典心血管危险因素对动脉粥样硬化的影响后，25（OH）D水平降低与T2DM患者大血管病变危险增加相关[1]。研究显示T2DM患者存在血清低维生素D水平，本研究中仅16.22%的T2DM患者血清25（OH）D水平＞50 nmol/L，与国内的报道基本一致，但较国外报道更低，考虑与种族、地理位置不同及受日照时间不同等有关[1，5-6]。

本研究中IMT增厚组年龄大，吸烟率高，糖尿病病程长，收缩压、LDL-C、HbA1c、空腹及餐后2 h血糖、hs-CRP及颈动脉斑块率较高，25（OH）D水平较低。而年龄、吸烟、糖尿病病程、收缩压、LDL-C、HbA1c、血糖及hs-CRP等均为动脉粥样硬化的经典因素，已得到大量研究证实。与IMT正常组相比，IMT增厚组25（OH）D水平较低，提示血清25（OH）D水平可能是预测T2DM患者动脉硬化的危险因素。IMT增厚组他汀类调脂药、阿司匹林使用率高。已有明确证据显示，使用他汀类调脂药、阿司匹林能延缓动脉硬化进展，一方面该组患者可能因为颈动脉IMT增厚才服用他汀类调脂药、阿司匹林；另一方面亦表明，在已经应用此类药物的基础上，低25（OH）D水平仍会造成动脉硬化进展。

本研究表明，颈动脉IMT与年龄、收缩压、糖尿病病程、hs-CRP、吸烟、LDL-C、HbA1c及腰臀比呈正相关，与25（OH）D、eGFR呈负相关。影响颈动脉IMT的主要因素有：年龄、25（OH）D、LDL-C、hs-CRP、HbA1c、吸烟及糖尿病病程。在校正了年龄、糖尿病病程、hs-CRP、吸烟、BMI、HbAlC、LDL-C、血钙、肾功能及合并用药情况等影响动脉粥样硬化的经典因素后，25（OH）D水平与颈动脉IMT仍相关。因此，血清25（OH）D水平是T2DM患者颈动脉IMT增厚、颈动脉斑块危险增加的危险因素，可作为全身动脉粥样硬化的预测指标。颈动脉IMT与eGFR呈负相关，提示T2DM患者大血管病变与微血管病变的发生发展密切相关。

研究显示，血清25（OH）D水平与1型糖尿病患者空腹C肽水平呈独立正相关[7]。本研究中，T2DM患者25（OH）D水平与空腹C肽亦呈正相关。维生素D可通过影响胰岛细胞功能，增强胰岛素敏感性，减轻炎症反应等而促进血糖平衡，降低糖尿病的发病风险，维生素D可促进组织储脂，降低体内胆固醇水平，减少高胆固醇所引起的糖尿病大血管并发症。有研究发现，糖尿病组25（OH）D水平与HbA1c、糖尿病病程、TC呈负相关，与空腹血糖、PTH亦呈负相关[4，8-9]。

维生素D缺乏可能通过以下机制在T2DM大血管病变中发挥作用：胰岛β细胞功能受损、胰岛素抵抗、慢性炎症反应及内皮功能障碍等[1]。维生素D通过细胞的维生素D受体介导而发挥抗动脉硬化作用，抑制动脉壁的慢性炎症反应，改善内皮细胞依赖的血管舒张反应，增加血栓调节素的表达，抑制凝血因子活性和血管平滑肌细胞的增殖，调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统；抑制B型利钠肽表达等[3]。有研究表明，T2DM患者，尤其是T2DM合并心血管疾病的患者中维生素D缺乏的发病率很高，表明补充维生素D可能是有益的[10]。本研究结果亦显示，在T2DM患者中，血清25（OH）D水平缺乏与颈动脉IMT增厚相关，适当补充维生素D可能可以延缓T2DM患者大血管病变进展。

维生素D与T2DM动脉硬化之间的关系尚无定论，国内相关报道更是较少，本研究观察到颈动脉IMT增厚者血清25（OH）D水平较低，提示血清25（OH）D水平可能是预测T2DM患者动脉硬化的危险因素，在未来的临床治疗中可通过补充维生素D延缓T2DM大血管病变的进展。但本研究属横断面研究，为进一步确定维生素D缺乏与T2DM大血管病变发生的关系及机制尚需进一步进行多中心、大样本及长时间的前瞻性研究，并观察应用维生素D干预治疗前后大血管病变进展情况及探索合理的维生素D补充时机、补充剂量及如何尽量减少可能出现的不良反应，对维生素D的深入研究将是未来重要的研究方向。

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（李科 编辑）

Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes*

Zhen-jie Sun, Jin-ping Yu, Li Zhang, Peng Sun, Rui-feng Xue, Jin-wei Huang, Cui-ling He, Ying Wang
(Department of Endocrinology, Tangshan Gongren Hospital, Tangshan, Hebei 063000, China)

ObjectiveTo explore the association between serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D ] level and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsA total of 716 patients with T2DM were recruited. Carotid intima-media thickness (IMT), 25(OH)D, glycated hemoglobin (HbAlc), blood lipid, hepatic and renal function indexes, calcium, and hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) were measured. According to carotid IMT, the patients were divided into IMT thickening group (IMT ＞ 0.9 mm) and IMT normal group (IMT≤ 0.9 mm). The variance of 25(OH)D between the two groups was compared and the correlation factors were analyzed.ResultsThe 25(OH)D level in the IMT thickening group was significantly lower than that in the IMT normal group (P＜ 0.05). Correlation analysis revealed that age, systolic blood pressure, duration of diabetes, hs-CRP, smoking, LDL-C, HbA1c and waist-to-hip ratio were positively correlated with carotid IMT (P＜ 0.05); while the level of serum 25(OH)D and estimated glomerular filtration rate were negatively correlated with carotid IMT(P＜ 0.05). Carotid IMT, HbA1c, duration of diabetes, total cholesterol, parathyroid hormone and fasting blood glucose were negatively correlated with serum 25(OH)D (P＜ 0.05); while fasting C peptide was positively correlated with 25(OH)D (P＜ 0.05).ConclusionsIn the patients with T2DM, serum 25(OH)D deficiency may be associated with the development of macroangiopathy.

type 2 diabetes mellitus; serum 25-hydroxyvitamin D; diabetic macroangiopathy

R587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.29.010

1005-8982（2017）29-0049-05

2016-08-11

河北省卫生计生委医学科学研究重点课题（No：20171383）

孙振杰，Email：hbsunzhenjie@163.com