静脉溶栓后早期神经功能改善的急性脑梗死患者预后良好

徐刚，张新江，陈斌，刘一辉

静脉溶栓后早期神经功能改善的急性脑梗死患者预后良好

徐刚，张新江，陈斌，刘一辉

目的：评价早期神经功能改善与急性缺血性卒中患者发病90 d后预后的关系。方法：回顾性分析急性缺血性脑卒中并接受重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗患者的临床资料。所有患者溶栓前和溶栓后1 h采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行评分。将早期神经功能改善定义为溶栓后1 h NIHSS评分减少≥5分或NIHSS评分=0分，用改良Rankin量表（mRS）评分来评估90 d预后，运用Logistic回归模型来分析患者早期神经功能改善和90 d预后的相关性。结果纳入94例患者，在溶栓后1 h，早期神经功能改善27例（28.72%）。多因素Logistic回归分析提示，早期神经功能改善是90 d良好预后的独立预测因子（OR6.79；95%CI1.73～26.61，P＜0.01）。结论急性缺血性卒中患者接受rt-PA静脉溶栓后，早期神经功能改善则90 d后具有良好预后。

急性缺血性卒中；溶栓；预后；早期神经功能改善

目前多项随机临床研究结果已证实，早期静脉注射重组组织纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）溶栓是治疗急性脑梗死最有效的方法之一[1,2]。然而，静脉溶栓治疗后并非所有患者都能取得满意的疗效，早期闭塞的血管没能及时再通往往是疗效不佳最重要的原因，特别是那些存在大血管闭塞的患者，包括大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）近端闭塞甚至颈内动脉（internal carotid artery，ICA）闭塞等[3]。近年来，一些更为积极的治疗手段，如动脉溶栓、机械取栓术、动静脉桥接联合溶栓等，均被证明对那些静脉溶栓失败的患者是大有希望的治疗方法[4-6]。然而，即使在这些研究中，对于静脉溶栓后早期是否见效也没有明确的定义，如能尽早评估静脉溶栓的效果并预测患者预后，就可以针对那些静脉溶栓未能获益的患者，及时调整治疗方案，采取更加积极有效的其他治疗手段如机械取栓术等，而这些手段的确能够有效的使患者获益。因此，找到一个简便可行的早期识别静脉溶栓效果及预后的评估手段尤为重要。现有的许多研究提示，早期神经功能改善（very early neurologic improvement，ENI）应该是预测患者静脉溶栓预后的一个有效手段[7-9]，运用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评估早期神经功能改善方便快捷，可早期预测患者静脉溶栓后的预后。所以，许多临床学者近年来一直关注此项研究。国外学者经过研究认为，静脉溶栓后1 h内再通和预后良好具有相关性[7,10]。本研究通过回顾性分析接受rt-PA治疗的急性脑梗死患者，研究运用NIHSS评分评估早期神经功能改善和患者溶栓后90 d预后的相关性，进而指导下一步治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为单中心、回顾性研究。选择2011年1月至2016年10月在我科住院并接受静脉rt-PA治疗的急性脑梗死患者。纳入标准：首次发病的急性缺血性脑卒中患者（症状出现到入院就诊的时间间隔＜4.5 h）；发病24 h内完成头颅MRI+MRA，头颅MR检查证实为急性脑梗死。排除标准：非缺血性脑卒中（蛛网膜下腔出血及脑出血）；非时间窗内急性脑梗死（入院时症状出现＞4.5 h）；MRI检查禁忌证（幽闭恐惧症、拒绝、起搏器、不稳定的身体状况）；患方拒绝静脉溶栓治疗。

1.2 方法

1.2.1 收集患者如下临床资料 年龄、性别等人口统计学信息；卒中到静脉溶栓开始的时间；静脉溶栓前及静脉溶栓后15 min、30 min、1 h、2 h、24 h的NIHSS评分及血压；三大常规、肝肾功能、血糖血脂等生化检查、心电图、心脏彩超、颈部血管彩超、头颅MR+MRA或头颅CTA等；脑血管病的危险因素如糖尿病史、高血压病史、高脂血症病史、房颤等；是否合并无症状性以及症状性颅内出血；7 d、90 d随访的改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分、NIHSS评分等指标。临床研究人员均经过mRS和NIHSS评估专业培训。接受静脉rt-PA的标准根据国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会制定的2016年中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范纳入。患者接受rt-PA的剂量为 0.9 mg/kg，先使用10%的剂量静脉推注，剩余的剂量在1 h内静滴结束，后期的管理按照现有的指南[11]进行。预后良好定义为90 d以后的mRS为0或1分，大血管阻塞定义为阻塞部位在颈内动脉或是大脑中动脉M1近端（距离颈内动脉分叉处＜5 mm）。既往有腔隙性脑梗死定义为入院后头颅MR或头颅CT发现有腔隙性梗死灶。符合入组条件的患者收集数据后分析运用NIHSS评分评估的早期神经功能改善和患者溶栓后90 d预后的相关性，并评价其预测作用。

1.2.2 早期神经功能改善的定义 把溶栓后1 h NIHSS评分减少≥5分或NIHSS评分=0分定义为早期神经功能改善[7,12]。

1.2.3 安全性及预后良好的评价 主要的安全性指标为溶栓后1周内的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）的发生率。使用欧洲卒中溶栓安全监测研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）标准[13]来定义SICH，即静脉rt-PA溶栓后复查头颅影像发现脑实质内的Ⅱ型血肿（血肿超过1/3的梗死面积同时伴有较为显著的占位效应），并且合并NIHSS评分比基线增加≥ 4分，或是出血引起患者死亡；预后良好的定义为溶栓后90 d的mRS为0或1分[14]。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件分析数据。计数资料采用例数（百分数）表示，计量资料以中位数（四分位数间距）或者（±s）表示，对分类资料间的比较采取χ2检验或Fisher检验，对计量资料采取t检验或u检验。采用单因素以及多因素Logistic回归分析模型分析组间关于预后良好的相关因素的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）。差异有统计学意义定义为双侧（P＜0.05）。

2 结果

共94例患者入组，平均年龄72.5岁，女43例（45.7%）；吸烟33例，高脂血症20例，高血压53例，糖尿病28例，房颤37例；溶栓前NIHSS（13±6）分；从起病到溶栓的时间为（161.37±48.2）min；大动脉粥样硬化性卒中34例，腔隙性卒中16例，心源性卒中21例，其他原因+不明原因性卒中23例；90 d时mRS评分0～1分43例，2～6分51例；颅内出血9例，其中症状性颅内出血2例。

溶栓后1 h神经功能改善患者（27例）和神经功能未改善患者之间的基线特征，见表1。单变量分析结果显示，基线NIHSS分值、女性、溶栓1 h后NIHSS分值改善≥5分、房颤病史、年龄＜75岁和影像提示有腔梗与90 d后的良好预后相关，见表2。Logistic回归分析显示，溶栓后1 h NIHSS分值改善≥5分（OR6.78，95%CI1.73～26.61，P=0.009），基线 NIHSS分值（OR1.23，95%CI1.13～1.36，P=0.011），年龄＜75岁（OR4.59，95%CI1.39～14.96，P=0.012）是90 d良好预后的独立相关因素。所有患者中，颅内出血9例（9.57%），溶栓后1 h神经功能改善患者中无症状性颅内出血的患者。

表1 溶栓后1 h神经功能改善患者和神经功能未改善患者间临床资料比较[例(%)]

表2 90 d后良好预后的各种相关因素的单变量及多变量分析

3 讨论

对于rt-PA静脉溶栓后许多不同的预测因素都曾被报道过，但这些仅仅是一些基线因素[12,15,16]。本研究的目的是为了发现在早期治疗阶段，能够预测对于rt-PA静脉溶栓有无反应以及90 d后良好预后的相关因素。

Muresan等[7]发现溶栓后1 h神经功能改善（NIHSS分值为0分或改善≥5分）可预测90 d后的良好预后，这个预测手段仅仅由NIHSS分值决定，较以前的预测方法有所创新，同时有可能快速识别那些对rt-PA静脉溶栓无反应的患者。本研究的结果和Muresan等以前的研究结果一致。虽然rt-PA静脉溶栓具有时间短、不需专业的动脉介入团队参与、更易于在二级医院开展的优点，但它对一些大血管闭塞的疗效却不如介入治疗，因此在急性脑卒中的患者中尽早确定那些对rt-PA静脉溶栓无反应的患者对于下一步采取更为积极的手段（如机械取栓等）以改善患者的预后至关重要。

机械取栓等更积极的介入干预虽然具有开通大血管的效果好等优点，但也存在需要费用昂贵、技术要求高、有创手术的相关并发症等缺点。本研究显示，溶栓后1 h NIHSS分值改善≥5分或NIHSS评分=0分和 90 d后的良好预后具有相关性。这提示，在临床工作中，对于rt-PA静脉溶栓后神经功能早期已改善的患者，特别是年龄大、基础状况不佳、肾功能有潜在损害易发生造影剂肾病、斑块不稳定术中容易脱落再栓塞等介入风险较高的患者，就不需一味追求血管的介入开通，从而最大程度确保患者的安全。

Kimura等[17]报道rt-PA静脉溶栓后1 h由MRA证实的血管再通和90 d后的良好预后相关，在rt-PA静脉溶栓期间被TCD监测到的早期血管再通也可预测神经功能的恢复和良好的预后[10,18-20]。但这些评价手段受到检查设备及各部门之间互相协调、检查人员技术水平、患方经济水平等一系列因素的制约，而相比较上述手段，本研究中由床旁就可开展的NIHSS评分决定的早期神经功能改善，具有简单、价廉、易执行及容易重复的优点，较适合我国的国情。通过这个评估手段有助于早期识别那些对rt-PA静脉溶栓不起反应的患者，对他们采取更为积极的治疗手段，以最大程度地改善患者的预后。

本研究显示，基线NIHSS分值和年龄＜75岁也和90 d后的良好预后独立相关，已经有一些研究关注这些因素，本研究结果和他们的研究结果相符。

本研究还显示，溶栓前血糖＜8 mmol/L、女性、影像学发现既往有腔隙性脑梗死和溶栓后1 h神经功能改善独立相关。相对于男性，女性在脑血管病事件发生后，可能有更坏的预后和更高的死亡率[21]。而一项有关rt-PA静脉溶栓的临床随机分析显示，女性比男性更能从rt-PA静脉溶栓中获益[22]。本研究中，女性是溶栓后神经功能改善的独立相关因素，结合女性卒中后有可能预后更差，因此女性患者急性脑梗死后，可能需要更积极地考虑rt-PA静脉溶栓。本研究提示影像学发现既往有腔隙性脑梗死的患者rt-PA静脉溶栓后神经功能改善的比例要高于既往没有腔隙性脑梗死的患者，这和国外的有关研究相符[23]，这是否和既往没有腔隙性脑梗死的患者更可能是心源性卒中有关，今后的研究会进一步关注。而溶栓前血糖＜8 mmol/L和rt-PA静脉溶栓后神经功能改善的相关性也有助于确定其他早期治疗方面的干预措施。

本研究还有一些需要完善的地方：首先，本研究是单中心、回顾性的研究，入选患者的样本量也受到本单位具体条件的限制，研究结果需要由其他研究单位参与并进一步的证实。第二，本研究未用TCD来评估早期的血管再通，有报道，TCD评估再通也是一个预测良好预后的手段，但考虑到亚洲人群以及老年女性由于颞窗的关系，TCD评估颅内动脉受到一定的限制[24]，因此未采取TCD来评估早期的血管再通。

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Patients with Acute Cerebral Infarction with Improved Early Neurological Function after In⁃travenous Thrombolysis Have a Good Prognosis

XU Gang,ZHANG Xin-jiang,CHEN Bin,LIU Yi-hui.Department of Neurology,The Affiliated Hospital of Yangzhou University,Yangzhou University,Jiangsu 225000,China

Objective:To evaluate the relationship between the improvement of early neurological function and the prognosis of patients with acute ischemic stroke after onset of 90 d.Methods:All patients underwent thrombolysis prior to thrombolysis with a National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)score,retrospectively analyzed for acute ischemic stroke and

intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA),1 h after thrombolysis NIHSS score.The improvement of early neurological function was defined as 1 h after thrombolysis NIHSS score reduction≥5 points or NIHSS score=0,with modified Rankin scale(mRS)score to evaluate the 90 d prognosis.The use of Logistics regression model to analyze the correlation between early neurological improvement and prognosis at 90 days in patients.ResultsNinety-four patients were enrolled in this study.In the first hour after thrombolysis,there were 27 cases(28.72%)of early neurological improvement.Multivariate Logistic regression analysis showed that early neurological improvement was an independent predictor of 90-day good prognosis(OR6.79;95%CI1.73～26.61,P＜0.01).Conclusion:After rt-PA intravenous thrombolysis,acute ischemic stroke patients with early neurological improvement after 90 d had a good prognosis.

acute ischemic stroke;thrombolysis;outcome;early neurologic improvement

R741；R743

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.008

江苏省扬州大学附属医院神经内科江苏扬州225000

2017-04-09

徐刚xuganghaima@163.com

（本文编辑：王晶）