支气管哮喘慢性持续期中医临床表型探索

张 霞，李 辉＊＊，李 亮，李光熙，刘世刚，李 萌，张九卿

（1.中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2.中国医学科学院生物技术研究所 北京 100050）

支气管哮喘慢性持续期中医临床表型探索

张 霞1，李 辉1＊＊，李 亮2，李光熙1，刘世刚1，李 萌1，张九卿1

（1.中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2.中国医学科学院生物技术研究所 北京 100050）

目的：探索并总结支气管哮喘慢性持续期的中医辨证分型，以期为有机结合临床中医证候特征、哮喘临床表型以及基因组学的研究提供可借鉴的依据。方法：采用回顾性文献调研与临床流行病学调查相结合的方法，通过文献调研及分析和预调查反馈信息修正的方法，设计并归纳形成支气管哮喘慢性持续期中医证候学观察表。收集204例患者的四诊资料，填写观察表。借助SPSS22统计分析软件建立数据库,应用系统聚类分析的方法,归纳出支气管哮喘慢性持续期基本的中医证型。结果：通过对观察指标进行统计分析，结合中医哮病的辨证标准为依据，参阅哮病中医证候规律的文献，并组织呼吸科专家讨论，得出支气管哮喘慢性持续期主要分为2个基本证候:虚寒证和虚热证。结论：探索了支气管哮喘慢性持续期中医临床表型，为进一步研究支气管哮喘中医宏观寒热辨证与西医基因组学之间可能的关联提供研究数据。

支气管哮喘 慢性持续期 中医临床表型 虚寒证 虚热证

支气管哮喘作为一种异质性疾病，其发病机制复杂多样，病理生理改变和临床表现同样具有多样性。表型（Pheno types）是指生物体的可观察特征，是基因型和环境因素相互作用的结果[1]，它也是能将生物体分成不同独立类群的一系列特征[2]。近年来，学者们对哮喘的表现和治疗反应的异质性认识不断增加，从哮喘的不同角度进行观察并归纳出多种临床和炎症表型。2009版的哮喘防治指南（GINA）首次将“表型”的定义引入，并提出基于表型的分类有助于指导治疗及判断预后[3]。虽然指南并没有明确作出哮喘表型的分类，但这足以显示出学术界对哮喘表型分类的关注。虽然学者们对这些表型尚未达成共识，但它有助于深入认识哮喘的发病机制，有助于获得对哮喘进行更有针对性的治疗策略。

目前支气管哮喘表型分型的研究主要分为炎症分型、临床分型、内在表型分型三种[4]。不同的分型方法通过不同的检测项目，从呼吸道炎症机制、病理、病理生理和临床表现等方面，判断哮喘的病情、预后及治疗反应，为临床上个体化地治疗哮喘提供依据。

通过对哮喘的炎症类型、临床特征、甚至是机制的深入研究之后，目前我们已经认识到哮喘是一种具有多样性和异质性的疾病，许多深层次的机制仍未阐明，具体的分型方法也没有统一的标准。虽然对这些表型尚未达成共识，但可以肯定的是，表型研究能有助于哮喘患者的诊断、管理、以及制定更有效的个体化和差异化治疗方案。

证候规范化是中医药现代化的核心。本研究基于支气管哮喘慢性持续期的流行病学调查资料，结合现代统计学方法进行数据分析，对支气管哮喘慢性持续期中医证候及其主要临床症状特征进行了探索性分析，以期为有机结合临床中医证候特征、哮喘临床表型以及基因组学的研究提供可借鉴的依据。

1 哮喘慢性持续期中医临床表型

1 资料与方法

1.1 病例资料来源

本研究共入选病例210例，为2014年1月至2016年1月至中国中医科学院广安门医院呼吸科门诊就诊的支气管哮喘慢性持续期患者。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：

参照《支气管孝喘防治指南（2008年版）》（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）[5]，由中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定。

（1）反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。

（2）发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

（3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。（4）除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。

（5）临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下1项试验阳性：①支气管激发试验或运动激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性FEV1增加≥12%，且FEV增加绝对值≥200 ml；③呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率≥20%.。

符合1-4条或4-5条者,可以诊断为哮喘。

慢性持续期是指在相当长的时间内，每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）。

支气管哮喘慢性持续期：症状少于每周1次，短暂出现，夜间哮喘症状小于或等于每月2次，FEV1占预计值百分比≥80%或PEF≥80%个人最佳值，PEF或FEV1变异率＜20%；或症状多于或等于每周1次，但少于每日1次，可能影响活动和睡眠；夜间哮喘症状多于每月2次，但少于每周1次，FEV1≥80%预计值或PEF≥80%个人最佳值，PEF或FEV1变异率20%～30%。

1.2.2 中医证候诊断要点：

参照中有关哮病的论述，查阅了近10年的有关文献，根据专家问卷带调查结果，初步拟定本病慢性持续期常见中医证候。

1.2.3 试验病例标准

按西医诊断标准及纳入、排除标准收集哮喘患者临床证候资料，整理统计资料时按退出标准排除不符合标准的病例，然后将所有的数据根据受试者提供的信息及时、准确、完整地记录在观察表中。

1.2.4 病例纳入标准

（1）符合支气管哮喘的西医诊断标准；

（2）患者年龄18-90岁；

（3）患者同意参加本次证候信息调查。

1.2.5 病例排除标准

（1）每天进行＞12 h吸氧的患者；

（2）妊振期、哺乳期患者；

（3）伴有肾、肝、造血系统等严重原发病者；

（4）合并精神疾病或严重神经官能症患者；

（5）依从性差，不能按时服药者或者拒绝签署知情同意书者；

（6）合并结核、真菌感染、肿瘤、刺激性气体过敏、支气管异物等因素者；

（7）不能表达主观不适症状者；

（8）同时参与其他临床试验或者服用其他西药或中成药者；

2 研究方法

2.1 调查内容

2.1.1 病例一般信息：

包括姓名、性别、年龄及简要病史。

2.1.2 中医证候信息采集表：

参考《证候辨证素量表》（朱文锋人民卫生出版社.2008）、《中医内科病证诊断疗效标准》及《中医临床诊疗术语证候部分（GB/T1675.2-1997）》制订。其中包括临床症状和体征：包括哮喘常见症状如咳嗽、咯痰、咳嗽伴见的呼吸改变、鼻咽部表现，及精神、面色、二便、寒热、汗出、心肝脾肾系症状和舌苔脉象等。

2.2 流行病学调查与数据挖掘相结合

采用前瞻性、横断面设计的流行病学调查方法，对210例哮喘慢性持续期患者进行一般资料调查并采集中医四诊信息，然后录入并核对数据，利用统计软件进行数据处理，通过统计与数据分析对本病的证型分布特点进行初步探讨。

2.3 统计学方法

将哮喘患者的流调资料调入SPSS22软件包，建立数据库，进行统计分析。

聚类分析选用R型聚类（即指标聚类），归纳出哮喘患者的中医基本证型。

3 研究结果：

3.1 一般资料：

共收集病例210例，因调查问卷缺项多于20%剔除6例，最终参与统计分析的共204例。纳入研究的患者合并高血压病30例，合并糖尿病26例，其余患者无合并慢性病。其中男性103例，女性101例，平均年龄为51.2±10.5岁。病程最长的40年，最短的2个月，平均11.5年。

3.2 聚类分析中医证型分布规律

通过对观察指标进行聚类分析，将之按相似程度大小进行归类，使具有共线性关系的变量经聚类分析后归到一类，从而达到降维的目的。

采用系统聚类中的指标聚类法，聚类参数（类间相似系数）选用最大相似系数法，通过分析认为可聚成1、2两个类别，当聚为2类时，分为虚寒证和虚热证；聚3类时，症状过于分散；参照临床研究诊断标准中的中医证候诊断要点，并借鉴相关中医理论，经综合判断最终认定指标以聚成2类较为合适，可见到2个较为典型的中医证候指标群：

第1类证候指标群：胸膈满闷，咳痰稀白，神疲乏力，鼻塞流涕，天冷或受寒易发。口不渴或渴喜热饮，形寒怕冷，腰膝酸软，眠差多梦，健忘，咽痒，面色晦暗。大便塘薄，小便清长。舌质淡，苔白滑或薄白，脉儒或细缓或沉细。

第2类证候指标群：胸隔烦闷，咳痰黄稠，五心烦热，潮热盗汗，天热或受热易发。口苦，口渴喜饮，耳聋耳鸣，脘闷腹胀，头晕，心烦心悸，自汗盗汗，失眠，大便秘结，小便短赤。舌淡苔薄或舌红少津或少苔，脉细数。

根据以上结果，参考《中医诊断学》及临床研究诊断标准中的中医证候诊断要点将之归纳为二类证候群，第1类可归为“虚寒证”，第2类为“虚热证”。

3.3 中医理论分析

我们按照《中医内科学》（周仲瑛主编）及2002年卫生部《中药新药临床研究指导原则》、1994年国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》、1997年中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语证候部分》中关于“哮病”的辨证标准为依据，广泛参阅哮病中医证候规律的文献，并组织呼吸科专家讨论，确定哮病慢性持续期中医虚寒证、虚热证辨证标准如下:

（1）虚寒证

主症：胸膈满闷，咳痰稀白，神疲乏力，鼻塞流涕，天冷或受寒易发。

次症：口不渴或渴喜热饮，形寒怕冷，腰膝酸软，眠差多梦，健忘，咽痒，面色晦暗。大便塘薄，小便清长。舌质淡，苔白滑或薄白，脉儒或细缓或沉细。

（2）虚热证

主症：胸隔烦闷，咳痰黄稠，五心烦热，潮热盗汗，天热或受热易发。

次症：口苦，口渴喜饮，耳聋耳鸣，脘闷腹胀，头晕，心烦心悸，自汗盗汗，失眠，大便秘结，小便短赤。舌淡苔薄或舌红少津或少苔，脉细数。

辩证说明：辩证以舌脉为主，结合其他辨证特征的整体把握来确定寒热属性。具备2个主症以上，或1个主症2个次症者可诊断。

辨证要素间关系说明：多个辨证要素共存时,应根据舌象、脉象、主要辨证依据的偏重，整体上确定不同辨证要素的主次关系。

4 讨论

中医证候学研究的总体趋向是客观化、标准化和数量化，近年来引起了中医界的重视，取得了一定成果，但还存在一些难点，如证的辨证标准、证名的规范、证的疗效判断标准等，仍未得到广泛认同。中医理论（包括证候的组成、演变等）充满了数学语言和思维，包含着多元模糊的数学思想，例如，症状作为组成证候的基本元素，受多种因素的影响，导致二者之间的关系不是单纯正态的，故将数理统计引入证的研究不但是可行的，而且是科学的。

中医学认为，哮喘属于“哮病”范畴，是一种发作性的痰鸣气喘疾患，如平日病患素体阳虚，外感于寒，则易发为冷哮；素体阳盛，外感于热或外感寒邪入里化热，则易发为热哮。长期反复发作，素体阳气不足，痰从寒化，寒痰为患，寒痰伤及脾肾之阳，则形成虚寒之证；素体阴虚阳盛，痰从热化，痰热为患，痰热耗灼肺肾之阴，则形成虚热之象，更而加重脏气虚弱之候，以致久病正虚。可见，哮病未发作之时，以正虚为主，亦可表现出寒热之别，即是机体阳虚致寒、阴虚致热，形成虚寒、虚热两种本质上的区别。“虚实寒热”不仅是构成病证的重要条件，也是判断疾病病程及预后的依据。所以，我们认为哮喘慢性持续期可以分为“虚寒证”和“虚热证”。

本文通过对我科收集的支气管哮喘患者的中医证型分布进行聚类分析，并结合文献及呼吸科专家讨论后，得出支气管哮喘慢性持续期的中医辨证分型有二类：虚寒证和虚热证。未来，我们的研究方向为支气管哮喘中医宏观寒热辨证与西医基因组学之间可能的关联，从基因层面进一步探索寒热证在支气管哮喘中的共性规律，从而为哮喘治疗提供中医的疗效预测因子 及筛选患者的依据。

图1 使用平均连结的树状图(组间)重新调整的距离收集集合

1 Wenzel S E.Asthma：defining of the persistent adult phenotypes.Lancet,2006,368(9537):804-813.

2 Henderson J,Granell R,Sterne J.The search for new asthma phenotypes.Arch Dis Child,2009,94(5):333-336．

3 Global Initiative for Asthma.Global Strategy for Asthm a Management and Prevent ion 2009(update).

4 叶文婧,宋琳,郭雪君,徐卫国.支气管哮喘表型分型的研究进展.临床肺科杂志,2015,20(12):2291-2295.

5 支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华哮喘杂志(电子版),2008,2(1):3-13.

Exploration of Traditional Chinese Medicine Clinical Phenotypein Chronic Persistent Bronchial Asthma

Zhang Xia1,Li Hui1,Li Liang2,Li Guangxi1,Liu Shigang1,Li Meng1,Zhang Jiuqing1
(1.Guang’anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China;2.Instituteof Biotechnology,China Academy of Medical Sciences,Beijing 100050,China)

This study was aimed to explore and summarize traditional Chinese medicine(TCM)syndrome differentiation of chronic bronchial asthma,in combination with characteristics of clinical TCM syndrome,clinical phenotype of asthma and the research of genomics in order to provide references.This study was conducted by the method of combining retrospective literature research and clinical epidemiological survey,designing and inducing the formation of chronic duration of bronchial asthma in TCMsyndrome observation table,through literature research and analysisand pre-survey feedback information revision method.The four diagnostic data of 204 cases was collected and filled in the observation table.With the help of SPSS22 statistical analysis software,the database was established and the method of cluster analysis was applied to induce the basic TCM syndrome types of chronic bronchial asthma.The results showed that bronchial asthma chronic persistent period was divided into two basic syndromes,which were the cold-deficiency syndrome and heat-deficiency syndrome.It was concluded that the clinical phenotype of bronchial asthma chronic duration was explored for further research on the relationship between TCM syndrome differentiation of cold and heat as well asthemodern medicinegenomicsto provideresearch data.

Bronchial asthma,chronic duration,traditional Chinese medicine clinical phenotype,cold-deficiency syn⁃drome,heat-deficiency syndrome

10.11842/wst.2017.09.019

R24

A

2017-05-25

修回日期：2017-09-11

＊ 通讯作者：李辉，主任医师，主要研究方向：支气管哮喘及肺间质纤维化的机制及临床研究。

（责任编辑：张 静，责任译审：王 晶）