食管非上皮源性肿瘤的诊断和治疗

郭旭峰 朱蕾 孙益峰 杨煜 叶波 华荣 张晓彬 茅腾 李志刚

· 论著 ·

食管非上皮源性肿瘤的诊断和治疗

郭旭峰 朱蕾 孙益峰 杨煜 叶波 华荣 张晓彬 茅腾 李志刚

目的探讨食管非上皮源性肿瘤的诊断和治疗方法。方法收集上海交通大学附属胸科医院胸外科2010年10月—2014年12月间连续收治的70例食管非上皮源性肿瘤患者的临床及病理资料，结合随访情况进行分析。结果食管非上皮源性肿瘤占同期食管肿瘤的3.9%(70/1 783)。70例食管非上皮源性肿瘤患者均行手术治疗，其中66例单纯行食管肿瘤切除术，4例行食管次全切除胃食管吻合术，围术期死亡2例。随访至2017年7月，无失访病例，除3例患者死于肿瘤复发转移外，其余患者均生存良好。结论①食管非上皮源性肿瘤的临床表现无特异性，难以通过临床表现进行诊断，影像学结合食管镜及超声内镜检查可初步判断其起源，明确诊断则须依靠术后病理及免疫组织化学检测。②外科手术是其主要的治疗手段，手术方式和径路选择应根据具体肿瘤生物学行为和临床特点而定。

食管非上皮源性肿瘤； 食管肿瘤切除术； 胃食管吻合术； 免疫组织化学

食管非上皮源性肿瘤(esophageal non-epithelial tumors，ENET)临床少见，以往相关的系统性报道较少，工作中往往易被简单地误认为食管平滑肌瘤甚至误诊为食管癌。错误的诊断可能会影响到手术方式的选择，甚至会影响到治疗策略的取舍从而给患者带来不同程度的危害。本文旨在通过回顾性分析70例ENET病例的临床资料，探讨ENET的诊断及治疗方法，提高对该类食管疾病的认识。

对象与方法

一、 临床资料

2. 病例纳入标准和排除标准

(1) 纳入标准：①术前食管镜联合超声内镜明确诊断为食管非上皮源性占位，但不做组织活检；②经规范的体格检查和影像学检查明确无其他部位器官远处转移；③年龄≤75岁，一般状况良好，心肺功能及其他脏器功能正常且能耐受胸部手术；④经患者知情同意且同意选择手术方案。

(2) 排除标准：①术前食管镜组织病理学检查诊断为上皮源性肿瘤如鳞癌、腺癌等；②术前检查证实存在食管以外其他部位器官远处转移；③年龄>75岁，一般状况差或合并其他重要脏器异常等手术禁忌证；④合并其他恶性肿瘤；⑤患者不接受治疗方案。

二、 方法

1. 资料收集：复习70例ENET患者的病史、影像资料(包括食管内镜、颈部超声、胸腹部强化CT、上消化道造影及肿瘤核素显像)、检验资料(血常规、生化指标及血液肿瘤指标)、手术记录及术后病理。

2. 免疫组织化学染色SP法检测：选用细胞表面分化抗原117(CD117)、细胞表面分化抗原34(CD34)、波形蛋白(Vimentin)、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)和S-100蛋白(S-100)作为抗体，均购自上海生工生物工程有限公司。每例ENET患者病理标本除外常规HE染色外，均行上述免疫组织化学指标分析。

2.2 中耕除草 应根据豆苗生育状况及田间杂草多少而定进行2～3次中耕。第一次中耕以第一片真叶出现时为宜，中耕深度不宜超过3.5厘米；第二次中耕可在出现3～4片复叶，子叶发黄时进行，深度为4.5厘米；第三次中耕一般在苗高20厘米左右时，开花前进行，宜浅耕，并结全培土，培土高度以略高于子叶节为准。

3. 良恶性判定标准：远处器官转移、淋巴结转移、手术时发现周围脏器浸润是判定恶性ENET最可靠的证据，核分裂数>10个/HPF也是高度恶性的有力证据[1]。缺少上述肯定的恶性指标时，参照Miettinen等[2]提出的恶性食管间质瘤的诊断标准：肿瘤直径>5 cm、核分裂数>5个/ HPF、肿瘤性坏死、核异型性明显、细胞丰富且生长活跃，仅有一项者为交界性，满足两项或以上者诊断为恶性。

4. 手术方式：包括单纯肿瘤切除保留食管完整性及食管切除胃代食管术两种方法。患者术后随访采用门诊复查、电话随访相结合。

结 果

一、 临床特征和病理检测结果

ENET占同期食管肿瘤的3.9%(70/1 783)。本组70例ENET患者中，男性 43例，女性 27例；年龄39～70岁。术后病理证实：食管平滑肌瘤55例；食管间质瘤 5例，其中良性食管间质瘤 3 例，恶性食管间质瘤2 例；食管神经鞘瘤3例；食管纤维脂肪瘤2例；食管颗粒细胞瘤1例(合并胸腺瘤)；食管脂肪肉瘤 2例；食管 B 细胞淋巴瘤 1 例；食管黑色素瘤1例。少见非平滑肌瘤 ENET 患者病理结果见图1；食管黑色素瘤内镜下和术中大体标本见图2。

图1 食管非上皮源性肿瘤患者病理检测结果，HE染色×400。A:平滑肌瘤；B:间质瘤； C:纤维脂肪瘤；D:神经鞘瘤；E: 淋巴瘤；F:脂肪肉瘤

图2 食管黑色素瘤食管镜和术中大体标本。A:食管距门齿34 cm处见腔内新生物；B:肿瘤质硬，表面呈黑色，4 cm×3 cm×3 cm

二、 免疫组织化学检测结果

以CD117、CD34、Vimentin、SMA和S-100作为抗体，阳性肿瘤细胞胞质呈棕黄色，>10%瘤细胞阳性表达为阳性，<10%瘤细胞阳性表达则为阴性。根据不同病种，患者术后病理免疫组织化学阳性指标分布情况见表1。

三、 治疗方式

70例ENET病例均采用手术治疗，其中2例因术中肿瘤外侵明显，与纵隔器官组织界限不清呈恶性生长，遂行肿瘤并部分食管切除胃食管吻合术，术后病理证实均为恶性食管间质瘤。1例术前即明确诊断为食管恶性黑色素瘤，行右胸上腹两切口食管次全切除胃食管吻合术。1例患者行左颈右胸上腹三切口食管次全切除、食管胃颈部吻合术，术后病理证实为纤维脂肪瘤。其余66例患者均单纯行食管肿瘤切除术，保留食管完整性。其中1例术前疑似诊断为纤维脂肪瘤患者，采用单纯颈部切口完成瘤体完整切除而保留食管完整性(图3)。

四、 随访及预后

截至末次随访，随访期为1～60个月，无失访病例。1例恶性间质瘤患者在术后4个月发生肝脏孤立性转移，坚持口服伊马替尼(格列卫)生存良好。2例脂肪肉瘤患者因术后2年内出现局部复发和肝脏转移而死亡，1例恶性黑色素瘤患者术后11个月死于肿瘤转移。其余病例随访至2017年7月均无复发转移。

表1食管非上皮源性肿瘤患者术后病理免疫组织化学阳性指标分布情况

图3 颈部入路切除食管纤维脂肪瘤手术。A:食管造影；B:胸部CT扫描图像；C:食管镜检查；D:瘤体吐出；E:颈部取瘤；F:缝合食管

讨 论

一、 ENET的分类

根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)最新的食管肿瘤组织学分类[3]，食管肿瘤分为上皮源性肿瘤及非上皮源性肿瘤两大类。食管上皮源性肿瘤临床常见，中国以食管鳞癌最为多见，研究较多，诊治规范。ENET发病率低，临床研究甚少，主要分为良性肿瘤、恶性肿瘤及具有广谱生物学行为的食管间质瘤。良性肿瘤包括食管平滑肌瘤、脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经鞘瘤等；恶性肿瘤主要包括食管平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、黑色素瘤等。本组资料中，食管平滑肌瘤占同期 ENET病例的78.6%，与文献[4]报道相近。认真鉴别少见 ENET与食管平滑肌瘤及食管癌，对于规范诊治 ENET有着重要意义。

二、 ENET患者的临床表现及影像学诊断

从临床表现来看，15例少见ENET患者中，10例表现为进食梗阻，2例腹部不适查体发现，1例以胸骨后烧灼感为主要症状，1例主诉呕血，1例因体检同时发现胸腺及食管下段占位(术后病理证实为纵隔A型胸腺瘤合并食管颗粒细胞瘤)。可见，ENET临床表现与食管癌类似，并无特异性，诊断价值不大。

食管镜及食管造影均为ENET患者术前常规检查。本组患者术前均行食管镜检查，通过了解黏膜是否完整，有助于初步判定肿瘤是否来源于食管黏膜上皮。值得注意的是，食管镜检查时黏膜完整者不应咬钳活检，以免造成黏膜与瘤体粘连紧密，术中剥离困难。但术前疑似ENET，尤其是胸部增强CT扫描呈现浸润性生长状态且高度怀疑恶性占位可能时，可以考虑食管超声内镜(esophageal endoscopic ultrasonography，EUS)细针穿刺活检以明确性质[5]。同时，术前 EUS 检查为鉴别ENET与纵隔肿瘤、血管畸形、淋巴结肿大以及食管恶性肿瘤提供了新的手段，EUS不仅能显示肿瘤的大小，还能够定位肿瘤起源的组织层隙，但遇到肿瘤较大时探头难以通过。ENET患者食管造影多显示为食管相应部位充盈缺损、黏膜完整或离断、管壁软，多无明显特异性，单纯凭借食管造影检查与食管癌较难区别，容易误诊。结合食管镜、食管造影及胸部CT扫描检查结果可以初步判断食管占位的良恶性。

三、 食管纤维脂肪瘤的生长特点

食管纤维脂肪瘤是起源于颈部近咽食管开口黏膜下层的罕见良性ENET，肿物常常呈食管腔内突入性生长。因其在ENET中相对特殊，此处单独描述。食管纤维脂肪瘤属少见的食管间叶源性肿瘤，占ENET的1%以下，其主要成分为分化成熟的间叶组织，除纤维外一般含两种以上组织，包括脂肪、血管、平滑肌、横纹肌、骨、软骨、黏液及淋巴组织等[6]。因此，临床上又称间叶瘤或腔内息肉型肿瘤。由于长期吞咽动作与食管壁不断地向下蠕动，使肿瘤逐渐由颈部食管向下延伸至胸段食管腔内，形成带蒂的巨大息肉样肿物[7]。该类患者食管镜特征显示为黏膜下巨大隆起，黏膜光滑完整，完全突入管腔内，蒂部高位不易见、远端游离状[7]。食管造影表现为巨大分叶状充盈缺损，食管腔扩张而非狭窄，位置高、蒂部不易见[7]。食管纤维脂肪瘤病程进展缓慢，瘤体在食管腔内偏于一侧生长，食管腔代偿性扩张，虽然胸部CT扫描显示瘤体巨大，然而吞咽困难症状并不显著。随着肿瘤逐步增大可产生压迫症状，胸骨后闷胀隐痛。因瘤蒂受到巨大肿瘤下垂牵拉致不适感，本组中图3所示患者剧烈咳嗽或恶心时可逆行向口腔呕出，亦可用手还纳。

四、 ENET的治疗

ENET治疗以外科手术切除肿瘤为主，主要依据肿瘤大小、所在部位、肿瘤外侵程度及黏膜是否完整等因素来选择手术径路和方式。笔者根据自己单位的临床经验，总结几点体会如下：①若肿瘤位于胸段食管，一般采用右胸入路，以便充分显露食管。②颈胸交界处食管占位者，推荐先采用颈部切口探查，必要时可联合部分胸骨正中切口来增加显露。③食管纤维脂肪瘤虽瘤体较大，但因其起源于颈段食管且有带蒂生长特点，手术径路推荐优先选择颈部切口探查摘除肿瘤而非开胸手术。国内也有学者报道经左胸后外侧切口探查，术中虽切开食管但发现仍无法完整暴露肿瘤上极，而被迫采用左胸左颈两切口食管次全切、食管胃颈部吻合术[8]。④及时发现黏膜损伤并进行修补，对于防止术后食管瘘极为重要。有文献报道采用经胃管注射亚甲蓝液于食管腔较注入空气法发现黏膜损伤更可靠[9]。⑤较小的破口采用可吸收线缝合，并用带蒂胸膜或肌瓣加以覆盖，修补效果更加确切。如黏膜损伤范围较大时，不必勉强缝合，须行食管部分切除胃代吻合，以避免术后发生食管严重狭窄或因黏膜缺乏血供及肌层支撑而坏死致瘘。本组1例食管神经鞘瘤患者因瘤体很大且与食管黏膜粘连紧密，术中分离肿瘤时造成大片黏膜破损，勉强缝合，术后第3天即经胸管引流出胃液证实为食管瘘。该患者术后第12天因脓胸致降主动脉分支出血，急诊剖胸止血抢救无效死亡，应引为教训。⑥胸腔镜下切除肿瘤可大大减少部分适宜患者的手术创伤。随着内镜诊疗技术的发展，多种内镜技术被应用于ENET的诊疗；⑦经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术(submucosal tunneling endoscopic resection，STER)是在经口内镜下食管括约肌切断术(peroralendoscopicmyotomy，POEM)基础上发展而来的一项新技术，也是内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)的延伸。STER 适用于肿瘤直径<4 cm、起源于固有肌层的 ENET[10-13]。STER通过在距病变上方3～5 cm处建立黏膜下隧道，逐步剥离充分暴露瘤体后，在内镜直视下完整剥离、取出肿瘤，最后用钛夹封闭隧道口。但隧道技术相对复杂，需要有经验的ESD专家进行操作，且仍需进一步研究以验证其可行性和有效性。

五、 ENET的病理诊断及预后

ENET因常规不作食管镜活检，所以术前很难给出定性诊断，其确切诊断主要依靠术后病理及免疫组织化学检测。除外食管平滑肌瘤(SMA高表达)、食管间质瘤(CD117和CD34高表达)及食管神经鞘瘤(S-100高表达)有固定蛋白高表达可资鉴别外，其余类型ENET并无特定蛋白表达标志物，主要依赖病理组织学确诊。

ENET的预后依据其肿瘤具体类型不同而表现不一，食管平滑肌瘤、神经鞘瘤、颗粒细胞瘤及纤维脂肪瘤多为良性，食管肉瘤及黑色素瘤均为恶性程度极高的肿瘤。食管间质瘤是一种特殊类型的间叶源性肿瘤，具有从良性到恶性的广谱生物学行为，镜下所见可作为判定肿瘤良恶性的标准。一般来讲，良性食管间质瘤预后明显好于恶性食管间质瘤。目前，临床上推荐术后给予口服格列卫来控制消化道恶性间质瘤病情，减缓其复发转移。

综上所述，ENET 临床少见，各类 ENET 又无各自较为鲜明的临床表现和影像学特点，因而导致既往食管平滑肌瘤的过度诊断，其确诊需依靠病理组织学和免疫组织化学检测。外科根治性切除是其主要治愈手段，但需要根据具体肿瘤生物学行为和临床特点来合理选择手术方式。

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Diagnosisandtreatmentoftheesophagealnon-epithelialtumors

GuoXufeng,ZhuLei,SunYifeng,YangYu,YeBo,HuaRong,ZhangXiaobing,MaoTeng,LiZhigang.

DepartmentofThoracicSurgery,SectionofEsophagealSurgery.ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China

LiZhigang,Email:dr_lizhigang@163.com

ObjectiveTo explore the principles of diagnosis and treatment of esophageal non-epithelial tumors (ENET).MethodsA retrospective study was conducted on 70 consecutive ENET patients from October 2010 to December 2014 in Shanghai Chest Hospital.ResultsENET accounted for 3.9% (70/1783) in esophageal tumors during the same period. Among the patients who were treated by surgery, 66 cases underwent resection of esophageal carcinoma; 4 cases underwent resection of esophagus and gastric anastomosis; 2 cases died in perioperative period. Followed up to July 2017, no cases were lost, and all cases were survival except 3 patients who died of tumor recurrence and metastasis.Conclusions(1) It was difficult to make diagnosis for ENET by clinical manifestations because these were not specific. It is helpful to estimate the tumor origin by radiographic, esophageal endoscopy and endoscopic ultrasonography, but definite diagnosis must rely on the postoperative pathology and immunohistochemistry. (2) Surgery was the main method for treatment and surgery style should be carefully taken according to the clinical characteristics and biological behavior of the tumor.

Esophageal non-epithelial tumors; Resection of esophageal carcinoma; Esophagus and gastric anastomosis; Immunohistochemistry

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.05

200030 上海交通大学附属胸科医院胸外科 上海交通大学食管疾病诊治中心

李志刚，Email: dr_lizhigang@163.com

2017-07-30)

周珠凤)

郭旭峰，朱蕾，孙益峰，等.食管非上皮源性肿瘤的诊断和治疗[J/CD].中华胸部外科电子杂志，2017,4(4)：218-223.