益气养阴活血法对2型糖尿病前期疗效和安全性的系统评价

徐桂琴，杨骏，万阳，李雪苓

(1．安徽中医药大学第一附属医院科研部，合肥230031; 2．安徽中医药大学中医临床学院)

·论著·

益气养阴活血法对2型糖尿病前期疗效和安全性的系统评价

徐桂琴1，杨骏1，万阳2，李雪苓1

(1．安徽中医药大学第一附属医院科研部，合肥230031; 2．安徽中医药大学中医临床学院)

目的评价益气养阴活血法联合生活方式干预治疗2型糖尿病前期的疗效和安全性。方法检索中国生物医学文献数据库(CBMDisc)、《中国医学学术会议论文数据库》(CMAC)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、EMbase、Web of Science，检索时限截至2013年12月。纳入益气养阴活血法联合生活方式干预治疗2型糖尿病前期的随机对照试验(RCT)。由2位研究人员根据纳入与排除标准独立进行文献筛选、数据提取、质量评价并交叉核对结果，采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。结果共纳入17个RCT，共1497例2型糖尿病前期患者。Meta分析显示：益气养阴活血法为主的中药复方加用生活方式干预与对照组比较，糖尿病的发生率降低，糖调节受损恢复正常率较高，对空腹血糖、餐后2 h血糖的影响其差异有统计学意义，对糖化血红蛋白的影响其差异没有统计学意义。但因纳入文章研究设计质量不高，故不能有力证明益气养阴活血法组优于对照组，只能说明对于糖尿病前期的治疗益气养阴活血法可能优于对照组。有3个研究报道了不良事件，未见严重不良事件的报道。结论基于当前临床证据，糖尿病前期的治疗益气养阴活血法可能优于对照组，但尚需设计严格的临床研究进一步验证。

糖尿病,2型;益气养阴;益气活血;生活方式;评价研究

糖尿病前期又称为糖调节受损(IGR)，包括空腹血糖受损和糖耐量减低，指血糖水平处于正常与糖尿病之间的时期，是糖尿病的必经阶段和预警信号[1]。据统计，我国2型糖尿病前期患者高达15.5%，糖尿病前期不仅是发展为糖尿病患者的后备军，而且也是心脑血管疾病的重要危险因素[2]。强化生活方式干预为2型糖尿病前期干预的首选，通过药物或生活方式改变，可逆转糖尿病前期患者血糖水平恢复为正常，从而降低糖尿病的发生率[3]。近年来，众多医家[4-19]以益气养阴活血法为主的中药复方联合强化生活干预或西药治疗糖尿病前期进行临床随机对照试验，初步表明益气养阴活血法为主要治法的中药复方对2型糖尿病前期有较好的治疗效果。笔者通过对文献报道的益气养阴活血法为主的中药复方治疗2型糖尿病前期的随机对照研究进行Meta分析，评价这些研究结果的异同，以进一步认识益气养阴活血法为主的中药复方对2型糖尿病前期临床结局影响。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照临床试验(RCT)。②研究对象：根据已有的标准判定为前期糖尿病人群，包括单纯空腹血糖受损、单纯糖耐量受损和两者重叠性糖调节受损三种对象都被纳入。③干预措施：对照组给予常规治疗；试验组在对照组治疗基础上加用益气养阴活血法为主的中药复方。④结局指标：主要结局指标包括糖尿病的发生率以及糖调节受损恢复正常率；次要结局指标包括：空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白；安全性指标：包括副作用和不良事件。

1.2 排除标准 ①重复发表的文献。②无法提取数据的文献。③理论探讨、一般综述和实验研究等文献。

1.3 文献检索 文献检索仅限中文、英文。中文检索词以“糖耐量低减”OR“糖耐量减低” OR“糖耐量受损”OR“早期糖尿病”OR“糖尿病早期”为主题词或者关键词计算机系统检索中国生物医学文献数据库(CBMDisc)、《中国医学学术会议论文数据库》、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库，英文检索词以“pre-diabetes；impaired glucose regulation、IGR；impaired glucose tolerance、IGT；impaired fasting glucose；IFG”检索PubMed、EMbase、Web of Science数据库，各个数据库检索时间范围均为从该数据库最早收录时间到2013年12月，并辅以手工检索。

1.4 文献筛选和资料提取 运用noteExpress文献管理软件对下载文献进行管理，在检索到的题录中，按照文献纳入排除标准，通过阅读文献题名和摘要进行初筛，如为随机对照试验则阅读全文，将符合纳入标准的文献进行提取，提取内容包括观察例数、年龄分布、干预措施、疗程、结局指标、研究设计、随访情况、不良事件、基金支持情况等。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.1对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的方法学质量。文献筛选、质量评价和数据提取由两名评价员独立平行进行，并致电原文献作者确定试验的具体实施过程，如遇分歧通过讨论解决。

1.6 统计学处理 采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析。对连续性变量采用加权均数差(WMD)及其95%CI表示，分类变量采用相对危险度(RR)及其95%CI表示。首先采用χ2检验进行异质性检验。当各研究结果间无异质性(P≥0.1，I2≤50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析；当各研究结果间存在异质性(Plt;0.1，I2gt;50%)时，采用随机效应模型进行Meta分析。如两组异质性过大或数据来源不清及数据较少时，进行描述性分析。当纳入研究数≥5个时，采用漏斗图评估发表偏倚[20]。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检文献5790篇，排除各数据库重复文献以及理论探讨、一般综述和实验研究等文献5590篇后，剩余200篇，阅读摘要排除非随机对照研究类文献剩余39篇，讲一步阅读各文纳入20篇文献，仔细阅读后排除3篇文献，研究[9]未见具体干预措施，研究[13]未提及干预措施的疗程，论文[5，21]内容相同选取一篇[5]，最终纳入17篇，均为中文文献。

2.2 纳入研究的基本特征 所纳入17个试验均在中国大陆进行，包括1497例2型糖尿病前期患者。其中试验组共744例，对照组为共753例。最小样本量41例，最大样本量234例。年龄26～78岁。对照组给予一般生活方式干预或者饮食控制 、运动疗法或者西药治疗，治疗组采用益气养阴活血法为主的中药复方加用一般生活方式干预或者饮食控制、运动疗法进行治疗，疗程均为1～24个月，疗程1个月的有3个研究，3个月有4个研究，12个月有5个研究，2、4、6、18、24个月各有1个研究。文献特征见表1。

2.3 纳入研究质量评价 纳入的17个研究均提及随机，有2个研究告知了具体随机方法[4，19]；17个研究均未提及是否采用随机方案的分配隐匿、未使用盲法，有1个研究描述失访[5]，17个研究质量等级均为C级。

2.4 纳入研究的基金支持情况 纳入的17个研究有2个研究[4-5]报告了基金支持情况，分别为广东省佛山市科学技术局医学类科技攻关项目、首都医学发展科研基金。

2.5 临床疗效分析

2.5.1 糖尿病的发生率 共有8个研究[5-8，10，14，18-19，23]报告了两组糖尿病的发生率，其中1 个研究[14]报告两组人群治疗 2年后糖尿病的发生率治疗组为4.1%，对照组为10.1%，两组间差异有统计学意义，未报告具体的例数，不纳入Meta分析。如图1所示，其他7篇异质性检验得P=0.72，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示益气养阴活血法为主的中药复方加用生活方式干预与对照组比较，糖尿病的发生率降低，其差异有统计学意义[RR=0.30，95%CI(0.30～0.63)，Plt;0.05]，但因纳入文章研究设计质量被评价为低质，故不能有力证明益气养阴活血法组优于对照组，只能说明对于糖尿病前期的治疗益气养阴活血法可能优于对照组。

表1 纳入研究的一般情况

注：T为益气养阴活血法为主的中药复方加用一般生活方式干预或者饮食控制 、运动疗法；C为对照组。观察指标：(1)葡萄糖耐量实验；(2)空腹血糖；(3)空腹胰岛素；(4)DM前期患者转归情况；(5)餐后2 h血糖；(6)血脂，三酰甘油，总胆固醇，低密度脂蛋白等；(7)体质量指数；(8)糖化血红蛋白；(9)餐后以及餐后胰岛素；(10)腰围，臀围，腰围和臀围的比值；(11)C 肽，C反应蛋白；(12)胰岛素敏感指数；(13)症状积分；(14)血压；(15)胰岛素抵抗指数；(16)胰岛B细胞功能

2.5.2 糖调节受损恢复正常率 如图2所示，共有8个研究[5-8，10，14，18-19，23]报告了两组糖调节受损恢复正常率，8个研究异质性检验得P=0.12，I2=38%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示益气养阴活血法为主的中药复方加用生活方式干预与对照组比较，糖调节受损恢复正常率其差异有统计学意义[RR=1.68，95%CI(1.41～2.02)，Plt;0.05]，但因纳入文章研究设计质量被评价为低质，故不能有力证明益气养阴活血法组优于对照组，只能说明对于糖尿病前期的治疗益气养阴活血法可能优于对照组。

2.5.3 空腹血糖 有13个研究[4-7，10，12，14-16，18-19，22-23]报告了两组治疗后空腹血糖值的均数和标准差，其中研究[19]报告了一个治疗组与两个对照组人群的比较，结果显示干预组和对照1组治疗后空腹血糖差异有统计学意义，与对照2组差异无统计学意义。组间比较干预组和对照1组优于对照2组(Plt;0.05)。其余12个研究合并结果，异质性检验得Plt;0.05，I2=98%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示益气养阴活血法为主的中药复方加用生活方式干预与对照组比较，对空腹血糖的影响其差异有统计学意义[WMD=-0.43，95%CI(-0.72～-0.14)，P=0.003]，见图3。

2.5.4 餐后2 h血糖 有10个[4，6-7，10，12，15-16，19，22-23]研究报告了两组餐后 2 h血糖的均数和标准差，其中研究[19]报告了一个治疗组与两个对照组人群的比较，结果显示干预组和对照1组治疗后餐后 2 h血糖差异有统计学意义，与对照2组差异无统计学意义。组间比较干预组和对照1组优于对照2组(Plt;0.05)。其余9个研究合并结果，异质性检验得Plt;0.05，I2=94%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示益气养阴活血法为主的中药复方加用生活方式干预与对照组比较，对餐后 2 h血糖的影响差异有统计学意义[WMD=-0.59，95%CI(-1.01～-0.17)，P=0.006]，见图4。

2.5.5 糖化血红蛋白 有4个研究[5-6，12，19，22]报告了两组糖化血红蛋白的均数和标准差，其中研究[19]报告了一个治疗组与两个对照组人群的比较，结果显示干预组和对照1组治疗后糖化血红蛋白差异有统计学意义，与对照2组差异无统计学意义。组间比较干预组和对照1组优于对照2组(Plt;0.05)。其余4个研究合并结果，异质性检验得Plt;0.05，I2=95%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示益气养阴活血法为主的中药复方加用生活方式干预与对照组比较，对糖化血红蛋白的影响其差异无统计学意义。见图5。

2.6 不良反应 肖雪云[4]研究报道对照组有3例患者出现胃脘闷痛、食欲下降；1例患者恶心欲呕；1例轻度腹泻，多为轻中度不良事件，对症处理后可缓解治疗组未出现明显的不良反应。葛胜洁[6]研究报道 8 例患者在用药1周内有轻微的胃肠道不适，对症处理后症状消失，不影响治疗。孙俊波[10]研究报道治疗组和对照组治疗前后均做了肝、肾功能及血尿常规检查，治疗前后没有差别。

2.7 发表偏倚 以糖调节受损恢复正常率为例采用漏斗图分析发表偏倚。漏斗图分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大。

3 讨论

糖尿病前期属于中医 “脾瘅”范畴，多因禀赋不足或嗜食肥甘厚味或劳倦及情志失调所致。其病机为先天不足后天脾胃受损，耗伤气阴；气虚则血运不畅，血脉瘀滞，故以益气养阴活血法治疗。目前益气养阴活血法为主的中药复方联合强化生活干预或西药治疗糖尿病前期临床运用不少，但临床疗效及安全性如何，长久以来尚无定论，评价益气养阴活血法治疗2型糖尿病前期的临床效果有重要意义。

图1 糖尿病的发生率的Meta分析

图2 糖调节受损恢复正常率的Meta分析

图3 空腹血糖的Meta分析

图4 餐后 2 h血糖的Meta分析

图5 糖化血红蛋白的Meta分析

本系统评价共纳入17个随机对照研究，共1497例2型糖尿病前期患者，最大样本量234例，研究的样本量偏小。所有研究均详细描述了各组基线情况，经统计分析各组基线均可比。纳入的17个研究均提及随机，有2个研究[4，19]告知了具体随机方法；所有均未提及是否采用随机方案的分配隐匿、未使用盲法、有1个研究[5]描述了失访，质量等级均为C级，研究的方法学质量不高，有2个研究[4-5]报告了基金支持情况。

Meta分析结果显示，益气养阴活血法为主的中药复方加用生活方式干预与对照组比较，糖尿病的发生率降低，糖调节受损恢复正常率较高，对空腹血糖、餐后2 h血糖的影响其差异有统计学意义，对糖化血红蛋白的影响其差异没有统计学意义。但因纳入文章研究设计质量不高，故不能有力证明益气养阴活血法组优于对照组，只能说明对于糖尿病前期的治疗益气养阴活血法可能优于对照组。有3个研究报道了不良事件，未见严重不良事件的报道。

由于本系统评价中纳入研究的方法学质量较低，且存在发表偏倚的可能性较大，部分阴性结果尚未或没有发表，益气养阴活血法为主的中药复方加用生活方式干预治疗2型糖尿病前期的疗效和安全性尚需进行设计严格的临床研究验证。

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EffectivenessandsafetyofTonifyingQi,nourishingYinandactivatingbloodmethodonpre-diabetes:asystematicreview

XuGuiqin*,YangJun,WanYang,LiXueling

(*DepartmentofScientificResearch,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hefei230031,China)

LiXueling,Email：keyanke666@163.com

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of Tonifying Qi,nourishing Yin and activating blood method on pre-diabetes.MethodsThe relevant data from the founding time to December 2013 in CBMDisc,CMAC,CNKI,VIP,WanFang Data,PubMed,EMbase,Web of Science were retrieved by computer and was adopted in this randomized controlled trials about the Tonifying Qi,nourishing Yin and activating blood method combination life intervene in the treatment of pre-diabetes.After two reviewers had independently screened the documents,extracted data and evaluated the quality of included trials,the Cochrane Collaboration′s software RevMan 5.1 was used for meta-analysis.ResultsA total of 17 studies involving 1497 patients were included.The results of meta analysis suggested that,compared with the control group，combination with the Tonifying Qi,nourishing Yin and activating blood method could reduce the incidence of diabetes，increase the incidence of impaired glucose return to normal.There were statistical differences in fasting blood-glucose and 2-hour post-meal blood glucose between two groups，and was not statistical differences on effects of glycosylated hemoglobin.The results suggest that the effectiveness of Tonifying Qi,nourishing Yin and activating blood method on pre-diabetes may be superior to the control group due to low qualit of inclusion trials.There were three studies reported adverse events and no serious adverse event was reported.ConclusionBased on current clinical evidence,the clinical effects of Tonifying Qi,nourishing Yin and activating blood method is better than the control group.However，more double-blind multi-center RCTs with high quality,large sample are required for further verification.

Diabetes mellitus,type 2;Reinforcing qi nourishing yin;Reinforcing qi activat blood;Life style;Evaluation studies

2012年度国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2012002)

徐桂琴，医师，Email:xuqin365@163.com

李雪苓，主任医师，教授，硕士生导师，Email：keyanke666@163.com

R587.1

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.06.012

2016-11-10)