局部预处理提高光动力原卟啉Ⅸ含量及疗效的研究进展

严文杰，黄 熙，云健健

局部预处理提高光动力原卟啉Ⅸ含量及疗效的研究进展

严文杰，黄 熙，云健健

局部光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）在皮肤科应用广泛，对肿瘤性和非肿瘤性增生性皮肤病具有疗效好、安全性高、美容效果佳的优点。皮肤角质层的屏障作用、病变的大小、体积、浸润深度等均会影响氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）渗透，导致PDT对一些较厚皮损疗效并不十分理想。为提高PDT疗效，在PDT治疗前促进光敏剂渗透及提高原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ，PpⅨ）代谢相关酶活性的预处理方法逐渐得到重视和发展。该文将从物理方法破坏皮肤屏障，化学促渗透剂，铁螯合剂及维生素D3类似物等在局部PDT中的应用方面作简要综述。

光动力疗法；PpⅨ；铁螯合剂；维生素D3类似物

目前，局部光动力治疗在皮肤科治疗领域应用广泛，如皮肤增生性肿瘤及非肿瘤性疾病：日光性角化病（actinic keratosis，AK）、皮肤基底细胞癌（basal cellcarcinoma carcinomas，BCC）、皮肤鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）、鲍恩病（bowens disease，BD）、尖锐湿疣、银屑病等。光动力治疗基本原理是光敏剂经特定波长的光源照射后，在有氧的环境下产生多种活性氧物质，造成靶组织的损伤，达到治疗目的。皮肤局部PDT治疗常用的光敏剂是5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）及ALA-甲酯（methyl aminolaevulinate，MAL），二者均为光敏剂原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ，PpⅨ）的前体。ALA在皮肤仅能渗透1～2 mm，同时表面较厚的角质层、痂皮及病变阻碍了ALA吸收，从而导致ALA-PDT对于体积较大、较深的皮肤肿瘤效果不佳。国内外多数学者主张局部PDT适用于AK、表浅及小结节性（＜2 mm）BCC、BD及原位SCC，不推荐用于过度角化型AK、结节性（＞2 mm）BCC及浸润性SCC的治疗。PDT治疗前对皮损进行物理或化学方法的促渗透及影响PpⅨ的代谢均可以提高PpⅨ含量，从而提高PDT疗效。

1 物理方法破坏皮肤屏障

物理方法是通过去除或者破坏角质层至基底层等表皮皮肤屏障利于ALA的渗透。此类方法包括：刮除术、微晶磨削术、点阵激光剥脱术，梅花针、微针等。

局部PDT之前进行刮除术预处理疗效较好且临床使用非常普遍，但相关的研究较少。Nissen等[1]对志愿者前臂的正常皮肤进行预先刮除后外用MAL，结果显示刮除术可以提高皮肤表面荧光强度，而荧光强度与PpⅨ的含量呈正相关，同时可以缩短达到荧光强度峰值的孵育时间。此结果表明刮除预处理不仅可以提高PpⅨ含量，同时可以缩短临床操作过程中ALA的孵育时间，减少患者治疗等待时间。研究证实，局部PDT对于结节性BCC的疗效次于手术切除，但相对于术后瘢痕其具有良好的美容效果。Christensen等[2]对结节性BCC（平均厚度为2.3 mm）进行深刮除（肿瘤厚度平均减少50%）后仅行MAL-PDT治疗1次，3个月后临床评估病变，结果发现病变完全清除率达到93%。尽管使用了深刮除术，但所有患者均取得了良好的美容效果，同时也提高了PDT疗效。此外，在正常的皮肤进行微晶磨削术后，ALA的渗透率可以提高5～15倍，其作用机制与刮除术类似。

点阵激光剥脱、梅花针及微针预处理均可破坏皮肤屏障形成孔洞后，促进ALA/MAL渗透。Shen等[3]使用剥脱点阵激光（ablative fractional laser，AFL）中的Er:YAG激光（erbium:YAG laser）对小鼠皮肤预处理后常规使用ALA，结果发现皮下PpⅨ的蓄积量提高了1.7～4.9倍。Choi等[4]比较AFL辅助MAL-PDT(AFL-PDT)与标准MAL-PDT治疗93例AK患者440处头皮及面部皮损的清除率和复发率，AFL-PDT组先行Er:YAG处理（消融深度300～550 μm），之后两组均给予37 J/cm2的红光照射，3个月后进行随访，AFL-PDT组与MAL-PDT组的清除率分别为91.7%和65.6%；12个月后2组的复发率分别为7.5%和22.1%，但2组的不良反应未见明显不同。Ko等[5]将21例BD患者（58处皮损）随机分为AFL-PDT组（消融深度550～600 μm）与MALPDT组，采用上述相同的治疗方案，3个月后2组的清除率分别为93.8%和73.1%；12个月后复发率为6.7%和31.6%，结果进一步证实了点阵激光剥脱术预处理的疗效。王佩茹等[6]证实梅花针叩刺可增加ALA-PDT治疗AK、结节性BCC、原位SCC（分别为6、3、3例）的疗效，且患者疼痛无明显增加。值得注意的是，AK包括了对单纯ALA-PDT治疗不理想的角化过度型和肥厚型AK。微针在经皮给药方面的作用已得到大家公认，但在微针（长度为1 500 μm）结合PDT治疗10例皮肤光老化患者的研究中，对于AK疗效未见增强[7]。有研究表明梅花针作用最深可达1 910 μm，但作用后底层孔洞很快闭合，实际作用深度约500～700 μm[8]。微针相比梅花针针体更细小。因此，尽管可以刺穿表皮到达真皮，但孔洞很快闭合，药物很难渗透至表皮基底层和真皮层，所以微针预处理AK效果不佳与作用表浅相关。

2 化学促渗透剂

由于皮肤屏障影响，ALA/MAL的渗透有其局限性，渗透增强剂可以改变角质层细胞脂质分子的组成及流动性，从而促进ALA/MAL渗透。已有研究证实二甲亚砜（dimethylsulphoxide，DMSO）、水杨酸、尿素、氮酮、油酸、乙醇酸等均可以增加ALA/MAL的渗透。动物试验也证实DMSO或DMSO+乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）均可以提高小鼠皮肤及皮下肿瘤的PpⅨ浓度。其中，DMSO+EDTA的作用要强于DMSO，其提高的PpⅨ主要蓄积于皮下2 mm。在临床研究中，国外有应用DMSO 联合刮除术或EDTA预处理后，进行ALAPDT治疗BCC等非黑素皮肤肿瘤，获得良好的美容效果和可靠的长期疗效[9]。

在一项单中心回顾性研究中[10]，44例AK患者随机分为3组：刮除术组、10%水杨酸及40%尿素乳膏组，10%水杨酸及40%尿素乳膏组在MALPDT治疗前1 d连续24 h封包，刮除术组在治疗前用7 mm的刮匙进行刮除处理，治疗1个月后通过计算皮损祛除的数目得出完全清除率分别为68.5%、61.4%、60.8%，3组之间差异无统计学意义，而治疗过程中疼痛评分（VAS评分）分别为4.4、6.3、6.1分。治疗中疼痛及治疗局部反应方面，水杨酸及尿素乳膏组要强于刮除术组。然而，水杨酸及尿素乳膏作为化学方法的预处理简单有效，非侵入性且无出血风险，患者可以自行预处理。因此，如果合理使用可以用来代替刮除术等有创处理。Nissen等[1]对比刮除术和水杨酸倍他米松复合乳膏预处理人体正常皮肤的影响，结果发现刮除术极大地提高了PpⅨ荧光强度（1～5 h），且效果优于药物预处理。支持刮除术在PDT预处理中的重要地位，认为药物方案不能代替刮除术预处理。

刘涛等[11]在动物试验中发现，给予大鼠皮肤外用含有不同浓度氮酮及ALA的乳膏，在4 h内，随着氮酮浓度的升高，PpⅨ合成逐步增加，4 h后，5%氮酮促渗效果最好。在临床上使用5%氮酮结合ALAPDT对SCC患者进行随机对照试验，发现5%氮酮+ALA组的痊愈率为93.3%，高于对照组（66.7%）。由此说明氮酮能显著提高5-ALA-PDT疗效的最佳浓度为5%。此外，Pierre等[12]使用油酸作为皮肤渗透剂优化PDT疗效的研究中发现，10%的油酸作用于小鼠皮肤可以最大地提高PpⅨ的浓度，且PpⅨ的高浓度可以维持较长的时间。但化学促渗透剂能否很好地作用于临床，还需大量的随机对照试验。

3 铁螯合剂

在ALA 合成血红素的过程中，PpⅨ在亚铁螯合酶（ferrochelatase，FECH）催化下与Fe2+结合生成血红素，而铁螯合剂可螯合细胞内外的 Fe3+，减少 Fe2+的来源，以阻止PpⅨ转化成血红素，从而可导致细胞内PpⅨ积聚。与正常组织相比，肿瘤细胞中FECH活性较低和（或）粪卟啉原Ⅲ氧化酶（coproporphyrinogen Ⅲoxidase，CPO）活性较高，因此PpⅨ向血红素的转化速率较慢和（或）PpⅨ生成的速度较快，最终蓄积较高水平的 PpⅨ。但不同类型的肿瘤细胞，同等浓度ALA诱导的PpⅨ的生成量亦是不同的，这说明不同肿瘤细胞中FECH、CPO 表达量和活性亦存在着很大的差异。

临床上常用的铁螯合剂有去铁胺（deferoxamine，DFO）、EDTA、1,2-二乙基-3-羟基吡啶-4（1H）-酮（1,2-diethyl-3-hydroxypyridin-4-one，CP94）。非特异性的铁螯合剂EDTA首次发现在白血病细胞中可以提高ALA-PpⅨ积累。在临床上，为了增加ALA-PDT治疗皮肤癌的疗效，DMSO+EDTA常联合使用。

在HaCaT细胞系的研究中，DFO联合ALA可以使PpⅨ的蓄积量提高至单纯使用ALA的3倍[13]，在一些肿瘤细胞中可以提高更多倍。大量的体外研究证实DFO预处理可以有效地提高PpⅨ含量。国外学者发现DFO可以不同程度提高口腔鳞状细胞癌[14]、神经胶质瘤[15]、 前列腺癌[16]等细胞内PpⅨ水平。国内学者王自明等[17]首次发现DFO与5-ALA联合应用，能显著提高大肠癌组织的PpⅨ积聚，之后有学者相继发现对于宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌细胞亦有效。

尽管有大量国内外细胞及动物试验已经证实DFO联合ALA可以提高肿瘤细胞PpⅨ含量。然而，在一个小规模的临床试验中，ALA-PDT治疗表浅BCC和BD前，给予DFO预处理并未增强ALA-PpⅨ和PDT的疗效[18]。有学者认为肿瘤细胞内铁离子会加重细胞的氧化损伤，而DFO处理后的细胞内铁离子下降，因而会对随后的光损伤不敏感，从而导致PDT疗效下降。这些不同的结论可能与体外培养的肿瘤细胞种类、分化程度和DFO的不同剂量相关。

有研究发现，对于体外培养人肺成纤维细胞和鳞状细胞癌细胞，在ALA/MAL孵育下，CP94、DFO均可以提高细胞内 PpⅨ水平及荧光强度[19,20]。CP94的效果要明显优于DFO，且达到相同的PpⅨ荧光强度，CP94相比DFO所用时间更短，这提示若在临床上使用CP94，可以缩短ALA/MAL的孵育时间。可能与CP94比DFO分子量小、亲脂性高，更容易渗透入皮肤并迅速进入细胞内有关。此外，体外研究对EDTA与DFO进行疗效对比发现，二者均可提高PpⅨ浓度，而DFO的效果要优于EDTA。铁螯合剂疗效对比依次为：CP94＞DFO＞EDTA。Curnow等[21]也证实了CP94结合ALA-PDT导致小鼠结肠肿瘤坏死程度提高5倍。

CP94结合ALA-PDT可提高PpⅨ浓度，体外细胞及临床前动物试验均证实有效，并未出现不良反应。临床上铁过载的患者口服CP94后，迅速、有效的进行铁动员的同时并未出现不良反应。为了证实这种方案在临床上的可行性及安全性，Campbell等[22]对36例结节性BCC患者进行了CP94联合ALA-PDT的临床治疗研究，疗效评判指标为治疗前与治疗后6周组织病理对比，肿瘤厚度减少＜50% 为无效，减少＞50% 为部分有效，无残存癌细胞为完全清除。均行1次治疗的情况下，ALAPDT 组6例患者均为无效（依据临床表现评判均为部分缓解）；CP94联合ALA-PDT组6例患者3例为部分有效，2例为完全清除。尽管为小样本临床研究，33.3%（2/6）的结节性BCC在未进行刮除的情况下，1次ALA-PDT治疗即能达到完全清除治愈。红斑、疼痛是ALA-PDT的常见不良反应，但随着CP94浓度的增加，并未增加红斑、疼痛的程度。此研究结果证实CP94联合ALA-PDT在临床上治疗BCC是安全有效的，显现了CP94联合ALA-PDT在临床应用的良好前景。

4 维生素D3类似物

骨化三醇（1,25-dihydroxyvitamin D3，VitD）及卡泊三醇（capcipotriol，CAL）为维生素D3类似物，可以诱导角质形成细胞分化，临床上常用于银屑病的治疗。最近多项研究发现此类促分化剂可以提高CPO的表达，进而提高细胞内PpⅨ的水平。

Ortel等最早发现在提高体外培养角质形成细胞培养基中钙离子浓度，可以促进角质形成细胞细胞分化，从而导致分化细胞内PpⅨ浓度增加12倍，并对PDT更加敏感。由此促分化剂在ALA-PDT的应用中受到了关注，之后在对Vit D与角质形成细胞PpⅨ的关系进行研究时发现，在鼠表皮角质形成细胞层培养中，Vit D可以促进角质形成细胞的分化，但不影响其内的PpⅨ含量。但在对角质形成细胞进行三维培养模式中，Vit D却能极大地提高PpⅨ水平并提高其光敏感性[23]。作者认为此现象与角质形成细胞存在的固有组织环境密切相关，在角质形成细胞和细胞间质中可能存在旁分泌途径。在关于角质形成细胞高度增生的非肿瘤性疾病——银屑病的临床随机对照试验中，患者一侧肢体的皮损给予0.005%CAL乳膏外擦3 d作为试验组，另一侧肢体未做处理作为对照组，3 d后给予ALA-PDT治疗，试验组PpⅨ增加了130%，且皮损的厚度、红斑、鳞屑、瘙痒也较对照组明显好转[24]。

维生素D3类似物的预处理不仅对体内外角质形成细胞有效，亦可以作用于某些高度增生的肿瘤细胞。相似的光敏作用增强及PpⅨ蓄积量提高在体外前列腺癌细胞及SCC小鼠模型中已经得到证实。Bay等[25]学者用UV照射小鼠建立光老化模型。在UV照射组和非UV照射的小鼠中，使用CAL预处理后两组小鼠的荧光强度均增加。作者推测CAL可以增强MAL在UV光照小鼠皮肤的荧光强度，其也可以提高SCC进展期小鼠的荧光并阻碍延缓其向SCC发展。然而，Bay等[26]在之后的CAL联合MAL-PDT延缓UV诱发小鼠SCC的试验中，在CAL预处理下并未出现荧光增强和延迟阻碍SCC的进展。

最近，也有研究证实维生素D3类似物可以提高人脑胶质瘤细胞及乳腺癌细胞、鳞状细胞癌中PPⅨ的含量。Chen等[27]对人脑胶质瘤细胞的研究中发现，相比于仅使用ALA组，VitD 联合ALA组人脑胶质瘤细胞中PpⅨ蓄积量明显提升，荧光显著增强，同时周围正常的星形胶质细胞不能吸收ALA从而没有荧光表现。因此可以清晰准确地区别正常和异常组织，为手术对肿瘤的彻底切除及最大限度减少对正常脑组织的破坏创造了可能。同时对PpⅨ代谢途径中相关酶进行检测时发现，FECH没有任何变化，而CPO的表达水平明显增加，与之前研究中的结论基本一致。

尽管多个研究已经证实维生素D3类似物可以提高ALA-PDT治疗肿瘤的疗效，但在理论上CAL/VitD的局部外用存在高血钙的风险，尤其对于肿瘤组织局部或腹腔注射给药。因此，有学者在SCC的小鼠模型中，采用口服天然膳食维生素D3代替注射给药，结果发现皮下A431肿瘤细胞内PpⅨ水平提高了3～ 4倍，肿瘤细胞死亡达到20倍，而小鼠血清内羟化代谢形式的D3却明显低于注射给药组，表明口服给药可以达到疗效相当，但不良反应的风险大大减小[28]。

综上所述，VitD/CAL预处理可增加角质形成细胞、皮肤肿瘤细胞内PpⅨ合成关键酶之一的 CPO 表达量，在某些来源的肿瘤细胞此处理还能同时减少FECH 的表达。PpⅨ生物合成的两种关键酶 CPO 表达上调和 FECH 表达下调能够协同提高细胞内 PpⅨ蓄积量至单独应用 ALA 的 2～10 倍，从而使 ALAPPD 效果得到增强。

5 小结

局部光动力治疗具有疗效高、美容效果佳的优势。虽然光敏剂穿透局限性影响疗效，但PDT治疗前的预处理已经在临床上显现了较好的前景，且成为局部光动力治疗领域的研究热点。预处理在提高PpⅨ含量及疗效的同时，可以减少ALA/MAL的用量及光动力不良反应。国内的相关研究较少，国外虽然有相关的动物及临床试验，但缺乏大型的随机对照试验，且许多的临床研究疗效评估依靠的是短期随访和临床反应而非组织病理证据。不同类型和特征的增生性皮肤病选择何种合适的预处理方案从而达到PDT治疗效果最佳，还需今后长期的科研探讨和临床实验。

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Progress of pretreatment to enhance protoporphyrin Ⅸ accumulation and ef fi cacy of topical photodynamic therapy in dermatology

YAN Wen-jie，HUANG Xi，YUN Jian-jian
Department of Dermatology, the Af fi liated Hospital of Guilin Medical University, Guilin 541004, China

Topical photodynamic therapy (PDT) has been widely applied in dermatology. For neoplastic and non-neoplastic proliferative skin disease, PDT has many advantages such as prominent effect, high security and good cosmetic outcome. For the barrier function of the stratum corneum and the size, volume and infiltration depth of the lesion will affect ALA penetration, PDT is not ideal for thicker lesions. In order to optimize PDT effect, pretreatment of the skin prior to PDT which contains enhancement of photosensitizer permeation and improvement of enzyme activity of PpⅨ metabolism gradually get attention and development. The application of physical removal of skin barrier, chemical penetrant, iron chelators, Vitamin D3 analogs, etc in topical PDT will be briefly discussed in this review.

PDT；PpⅨ；Iron chelators；Vitamin D3 analogs[J Pract Dermatol, 2017, 10(5):287-291]

严文杰

R454.2

A

1674-1293(2017)05-0287-05

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170510

广西自然科学基金（2016GXNSFAA380315）

541004，桂林医学院附属医院（严文杰，黄熙）；桂林医学院（云健健）

严文杰，主治医师，研究方向：皮肤美容，E-mail:65988806@qq.com

黄熙，E-mail: 1352215665＠qq.com

2016-10-14

2016-12-12）

（本文编辑 敖俊红）