14—3—3ζ与肿瘤

曾琴

【摘 要】14-3-3蛋白主要含7种亚型（β、γ、ε、η、ζ、σ和θ）。研究发现，14-3-3ζ大概主要是通过细胞增殖、细胞周期调控、信号转导等方面影响肿瘤的形成和发展过程，另外14-3-3ζ蛋白在多种肿瘤组织中表达量增加，其可能与肿瘤的形成和发展有关。

【关键词】14-3-3ζ；肿瘤；调控

14-3-3蛋白是主要含7种亚型（β、γ、ε、η、ζ、σ和θ）。它在信号转导、细胞凋亡、生长和迁移等多个重要过程发挥作用，另外在多种肿瘤中异常表达。而14-3-3ζ在大多数肿瘤[1]中表达量增加，这提示在肿瘤的形成和发展过程中，可能与14-3-3ζ表达水平升高有关。因此，本作者想就14-3-3ζ蛋白可能在肿瘤发生发展中发挥重要作用一阐述。

1 14-3-3和肿瘤

14-3-3蛋白介入調控多种致癌基因产物及肿瘤抑制物，大概与肿瘤的发展有关。已被发现能结合和调控参与肿瘤发展的多种蛋白，包括致癌蛋白，如Raf，Bcr和Bcr-Abl等；p53起着抑制肿瘤的作用；与细胞扩散有关的蛋白，如p130 Cas和Ron等；还包括Bad，Bax和Foxo家族转录因子（涉及细胞存活和凋亡），Cdc25C与Bad（涉及抑制细胞周期）。总而言之，14-3-3蛋白通常介导正面调控促进细胞生长和存活，负面调控诱发细胞死亡和衰老，可能有致癌作用。

目前，14-3-3被分为具有相反作用的两组，一组可能有潜在抑癌作用的14-3-3σ，另一组是可能有致癌作用的其他亚型。在大多数人上皮细胞癌中，14-3-3σ表达水平下降，如乳腺癌，肝癌和肺癌。14-3-3σ被认为具有抑癌性，主要原因是它对p53负性调节作用以及DNA损伤后维持上皮细胞的G2/M期检测和CpG岛甲基化引起的后生性沉默。然而，有研究[2]显示14-3-3σ也可能在肿瘤中起致癌作用。另外研究者[3]发现14-3-3σ在硬化性胃癌中表达量增加。Zhou[4]等研究也发现胃癌临床分期和浸润性与14-3-3σ表达量增加有关联。同样，许多14-3-3ζ的靶向蛋白是人类肿瘤发展中起至关键作用的癌基因以及产物，这提示14-3-3ζ可能参与了肿瘤的发生和发展。

2 14-3-3ζ和肿瘤

14-3-3ζ已被发现在多种肿瘤中表达上调，其表达上调可能与肿瘤的发生发展有关，

2.1 肺癌

Zhao[5]等研究证明干扰14-3-3ζ和 Hsp27表达，在非小细胞肺癌浸润和迁移方面发挥抑制作用。14-3-3ζ和 Hsp27表达增多的患者术后5年总生存率明显低于表达减少的患者 （分别为26.5%和59.7%）。目前的数据表明，14-3-3ζ和Hsp27的联合表达可能是一种预测非小细胞肺癌患者生存率的生物标记物，这种结合可能作为非小细胞肺癌的治疗靶点。另外 又有研究[6]发现，敲除14-3-3ζ，可以起到抑制肺腺癌细胞生长、分化、迁移和侵袭的作用。随后，MUC1被确定为14-3-3ζ蛋白质的新靶点。MUC1的过表达被发现能诱导上皮间质转化和促进肺癌细胞转移，而通过抑制14-3-3ζ可以完全废除MUC1的致癌作用。14-3-3ζ和MUC1是肺有望成为肺腺癌患者预后的生物标记，而且14-3-3ζ 和 MUC1可能是肺腺癌患者潜在的治疗靶点。

2.2 胶质母细胞瘤

Luo[7]等选择六种人胶质母细胞瘤细胞系，这6种细胞系分别来源于6例肿瘤患者，根据14-3-3蛋白表达量情况，把这些细胞进行分组。在14-3-3蛋白表达阳性组和阴性组之间，进行细胞活力、侵袭、肿瘤发生能力和化疗耐药性进行比较，14-3-3蛋白表达阳性组显示出更致瘤性。

2.3 食管癌

研究者[8]发现，在食管癌中，14-3-3ζ表达量增加发生在肿瘤的初期阶段，这提示食管癌早期发展可能与14-3-3ζ表达水平升高有关联。

2.4 卵巢癌

学者[9]发现14-3-3ζ在卵巢癌中表达异常，14-3-3ζ在肿瘤周围基质中的血管内皮细胞和部分肿瘤细胞中有表达。

2.5 乳腺癌

Danes[10]等发现乳腺癌患者预后差可能与14-3-3ζ表达水平升高有关联。Anna[11]等发现14-3-3ζ蛋白可以作为雌激素受体阳性和阴性转移性乳腺癌的早期复发和远处转移的预测物。

2.6 舌鳞状细胞癌

Jin[12]等通过实验研究42例舌鳞状细胞癌标本和相对应的癌旁正常组织中，14-3-3σ和ζ在舌癌组织中明显表达上调。体外研究也发现沉默14-3-3ζ可以减少舌癌细胞增殖和转移，诱发凋亡。总之，14-3-3ζ有望成为舌癌预后标志物。

2.7 肝内胆管细胞癌

Zhang[13]等在临床上发现14-3-3ζ高表达的肝内胆管癌患者预后差，表现为总生存期短，复发率高。14-3-3ζ主要通过增强肿瘤细胞的增殖和侵袭力，而影响肝内胆管细胞癌的发生。14-3-3ζ蛋白表达上调可作为肝内胆管癌预后判断指标和医治靶点。

3 14-3-3ζ调控与肿瘤

14-3-3ζ蛋白与肿瘤密切相关，14-3-3ζ蛋白在细胞生物学和信号传导方面起关键作用，且被认为是能集合多重信号输入的重要靶点。14-3-3ζ蛋白在信号通路中主要是在调控细胞存活和增殖方面发挥重要作用，进而影响凋亡和肿瘤的发生。这些通路对细胞生长和发育起着至关作用，若这些信号通路失调通常可导致肿瘤的发生。14-3-3ζ大概主要是通过细胞增殖、细胞周期调控、信号转导等方面影响肿瘤的形成和发展过程。

3.1 TGF-β1

TGF-β1关键作用是调节细胞生长。在上皮细胞和淋巴细胞中，TGF-β1通过诱导细胞周期停滞在G1期而抑制细胞增殖以及在肿瘤形成的早期发挥抑制作用。通过RNA干扰介导敲除14-3-3ζ和上调14-3-3ζ的研究发现，14-3-3ζ负调节TGF-β1介导的生长抑制作用。总之，14-3-3ζ下调有助于TGF-β1在肿瘤细胞中的抵抗作用。endprint

3.2 CDC25C和CDC2

14-3-3蛋白在細胞周期调控中的作用已经基本明确，研究证实14-3-3ζ参与了G（2）检测点的激活以及抑制14-3-3ζ是增强人肺癌对电辐射敏感的一种有用的方法。

3.3 Bcl- 2家族

Bcl-2家族与凋亡的关系已研究较深入，包括抗凋亡的Bcl-2、Bcl-Al和Bcl-XL，还有促凋亡的BAX和BAK蛋白。有研究者通过RNAi技术用人肺腺癌衍生的A549细胞做一个模型，他们已经发现，只敲除14-3-3ζ亚型足以恢复癌细胞对凋亡的敏感性。凋亡能力增强的部分原因是通过上调BAD和BIM介导，并伴随Mcl-1减少，结果激活Bax。14-3-3ζ通过影响促凋亡和抗凋亡因子，继而影响肿瘤细胞的凋亡，最后可能对肿瘤的形成和发展发挥重要作用。

3.4 细胞粘附分子

研究者[14]发现，去除14-3-3ζ导致细胞对应激诱导的凋亡及JNK/p38信号系统敏感。另外去除14-3-3ζ可以增加细胞间接触以及粘附蛋白的表达量。14-3-3ζ阻碍细胞粘附及凋亡，而在肿瘤发生过程中是这两个特性是被抑制的。这提示我们注意，14-3-3ζ可能主要是通过阻碍细胞粘附和凋亡而介导肿瘤的形成及发展。

4 结语

综上所述，14-3-3ζ在多种肿瘤中表达上调，且14-3-3ζ蛋白主要在细胞生长、分化、存活和迁移等多过程发挥重要作用而影响肿瘤的进展。近来14-3-3ζ已被研究较多，但其更多的功能作用还有待研究。随着科学技术不断发展，若进一步深入研究14-3-3ζ并结合血清学检测，我们希望能进一步阐明14-3-3ζ与肿瘤的关系并有望为肿瘤的早期诊断和治疗提供新方向。

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