慢性肾脏病血瘀证研究进展

徐亚赟　王琛

摘要：血瘀作为慢性肾脏病发生发展的重要机制贯穿于该病始终，本文从慢性肾脏病血瘀证的形成（生化基础、病理学基础）、与感染及免疫炎症的相关性、中医治疗等方面对其现代研究进展作一综述，并指出从血瘀论治对临床保护肾功能、延缓病情进展的重要性。

关键词：慢性肾脏病；血瘀证；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.11.033

中图分类号：R272.969.2 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）11-0128-04

Research Progress in Blood Stasis Syndrome of Chronic Kidney Diseases XU Ya-yun， WANG Chen （Nephrology Department， Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

Abstract： Blood stasis， as an important mechanism in chronic kidney diseases， its occurrence and development are throughout the development of the diseases. This article reviewed modern research progress from the form the blood stasis syndrome of chronic kidney disease （biochemical basis， pathology basis）， correlation between infection and immune inflammation， and TCM therapy， and pointed out the significance of diagnosis and treatment from blood stasis for protecting kidney functions and postponing disease development.

Key words： chronic kidney diseases； blood stasis syndrome； review

血瘀既是各类慢性肾脏病导致的病理产物，也是加重肾脏损害的致病因素。血瘀可导致肾功能进行性损害，最终发展为肾衰竭。其典型的肾脏病理改变和许多血液流变学相关辅助检查结果均证实了其存在。因此，及时发现和重视血瘀证，早期预防和治疗血瘀证显得尤为重要，且已在中医肾病学科领域形成了共识，成为研究热点之一。经过长期的探索和研究，慢性肾脏病血瘀证客观化及临床辨治研究均取得较多成果，针对血瘀证的各类中药也逐渐应用于临床，兹就慢性肾脏病血瘀证研究进展综述如下。

1 传统理论

慢性肾脏病的病机复杂，本虚标实为其基本病机，虚、瘀、浊、毒贯穿于疾病的始终，相互影响、相互促进、相互发展。瘀是血溢脉外后的瘀血留滞，

基金项目：国家自然科学基金（1573946）；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划（ZY3-CCCX-2-1003）；上海市卫生和计划生育委员会科研课题（201540199）

通讯作者：王琛，E-mail：chenwang8@hotmail.com

也有久病入络血瘀之意。肾病日久，气虚血弱，水湿内停，水病及血，脉络凝滞而成瘀。而慢性肾脏病血瘀证的形成原因则包含了本虚和标实两方面。

首先从本虚而言，肾虚是其形成的重要原因之一，肾虚与血瘀既在病理上相承，也在生理上相依，肾气与血液是维持人体生息活动的基本物质与源泉，同时在疾病的演变过程中互推互动，互为因果。

肾虚有4类，分别为气虚、阴虚、阳虚以及肾精不足（血虚）。既有肾性蛰藏，故其不宜耗泄，则有肾病多虚之说。《读医随笔·承制生化论》曰：“气虚不足以推血，则血必有瘀。”就肾阴虚而言，阴虚则火旺，火灼津液，血行黏滞；就肾阳不足而言，无力温养血脉，寒凝脉滞瘀阻，如《素问》所言“寒独留，则血凝泣，凝则脉不通”。就血虚而言，精与血同病同源，即肾精不足，血脉失养，以致血行迟缓而瘀阻。故肾虚为血瘀之本也。

其次就标实而论，痰浊、水湿、湿热、外感时邪均可引起血瘀之证。所谓痰浊是指人体内津液运行障碍所变化而成的病理产物，在疾病所发生的过程中，痰浊血瘀互生互因互果，恶性推动。《医贯》云：“痰也，血也，水也，一物也。”即所谓痰与瘀同病同源，故而同治。《素问·调经论篇》：“孙络水溢则有留血。”病血与病水相通。水湿扰内，阻碍气机，气机不通则血不畅行，瘀血自生。更有湿邪为患，性黏腻，遏阳气，则有气滞血瘀。热邪为难，壅气机，以致气郁血瘀。热盛伤血，血稠黏滞则瘀，如《医林改错》所指“血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”。肾病日久正气不足，易感外邪（风、寒、暑、湿、燥、火）。凡可致气血运行不利者，均可引起瘀血内生。也有《证治准绳》曰：“饮食起居，一失其宜，皆能使血瘀滞不行，故百病由瘀血者多。”加之临床上素有激素、免疫抑制剂温燥之品，难免津血被灼致瘀，利尿剂的运用使血液高凝，易生瘀血等。

2 现代研究

2.1 生化基础

随着慢性肾脏病血瘀证越来越受到重视，近年来其临床证候研究及微观量化研究取得了较快进展。慢性肾脏病血瘀证与诸多生物学指标存在联系。

研究表明，血糖、血脂、纤溶活性指标、血管活性因子、血液流变学指标可为糖肾血瘀证提供客观化依据[1]。王丽萍等[2]从蛋白质水平探索免疫球蛋白（Ig）A肾病血瘀证血清的标志物，发现7个蛋白峰[质荷比为1092.71（低表达）、1972.32（低表达）、2687.74（低表达）、3196.19（高表达）、3249.02（高表达）、8567.20（高表达）、8713.48（高表达）]组成的证候决策模型能很好区分IgA肾病血瘀证，敏感性为92.85%，特异性为93.75%。血纤维蛋白原与2型糖尿病肾病患者血瘀证呈显著相关性，可作为其相关实验室指标[3]。刘尚建等[4]将116例糖尿病肾病（DN）患者分为血瘀证组和非血瘀证组，血瘀证组24 h尿蛋白定量（24 h-UP）大于非血瘀证组，差异有统计学意义，且呈负相关，提示血瘀证可能是导致DN患者尿蛋白增多的原因。IgA肾病患者血液高度凝滞、微循环功能障碍；血液流变异常，各项指标与血瘀程度有相关性，是本病病情进展的重要因素[5]。郑健等[6]通过对190例原发性肾病综合征（PNS）肾虚血瘀证患儿研究发现，血栓素B2、6-酮前列腺素1α等指标可作为反映小儿PNS肾虚血瘀证的指标，且该证型往往同时伴随着IgG、三酰甘油（TG）、血清白蛋白（Alb）降低，总胆固醇（TC）、尿酸升高等特点。DN患者在阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚3种证型中同时兼有血瘀证者具有更高的尿蛋白排泄率（UAER）水平，且UAER与同型半胱氨酸（Hcy）的水平具有线性回归关系，呈正相关[7]。而PNS血瘀证积分与TC、TG、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白（Lp）（a）、载脂蛋白B（ApoB）-100、24 h-UP、纤维蛋白原（FIB）、ApoB、IgM呈正相关，具有线性回归关系，与IgG、Alb呈负相关（P<0.05），并具有线性回归关系（P<0.05），PNS的发生发展均与瘀血有关，瘀浊阻于肾络是PNS的重要病机之一，TC、TG、LDL、Lp（a）、ApoB-100可能是PNS血瘀證产生的现代医学基础之一，可作为血瘀证辨证的参考指标[8-9]。

2.2 病理学基础

慢性肾脏病血瘀证除具有临床表现、生化实验指标特征外，还具病理学基础。临床治疗中应将中医宏观辨证肾脏病理的客观指标密切结合，把中医证型反映病情轻重与疾病本质的优势体现出来，为临床诊治提供重要的线索。

研究表明，血瘀证与IgA肾病肾组织病理有一定相关性，血瘀是IgA肾病肾功能恶化的主要致病因素[10]。在94例IgA肾病患者中，血瘀证占61.7%，非血瘀证占38.3%，血瘀证者Lee's分级多见于Ⅲ～Ⅴ级，肾小球球性硬化、肾小管间质总积分、间质炎细胞浸润、间质纤维化、肾小管萎缩和血管积分均显著高于非血瘀证组，血瘀证组肾组织纤维蛋白原相关抗原（FRA）沉积程度强于非血瘀证组，提示肾组织FRA沉积可作为IgA肾病血瘀证微观证候之一[11]。血瘀证与特发性膜性肾病病理分型之间也存在一定的联系，Ⅰ期膜性肾病患者血瘀证占极少数，Ⅱ期血瘀证患者占大多数，Ⅰ～Ⅱ期血瘀证患者人数介于两者之间[12]。此外，血瘀证也是慢性移植物肾病（CAN）的常见中医证候之一，CAN血瘀证与其病理分级及患者的蛋白尿、高血压、高血脂有密切关系，与无合并症患者比较，CAN患者有合并蛋白尿或高血压的血瘀证评分均较高，差异有统计学意义（P<0.05）[13]。血瘀证与IgA肾病HassⅣ级、肾小球球性硬化、肾小球节段性硬化/粘连、系膜增生、血管透明变性、多灶状简直炎性细胞浸润、多灶状间质纤维化及小管萎缩具有关联性，在一定程度上可以反映IgA肾病靶器官病理损害程度、活动性与慢性病变及预后[14]。研究表明，慢性肾脏病中医辨证证型与肾病病理有内在的相关性，而慢性肾小球疾病中医辨证多数兼有血瘀证[15]。临床观察过程也表明，小儿过敏性紫癜性肾炎与血瘀证密切相关，瘀血的存在致使血尿反复难愈，因此临床诊疗中应重视活血化瘀，寓止血于活血中[16]。盛梅笑等[17]研究发现，原发性系膜增生性肾炎瘀血证肾间质纤维化、肾小管萎缩积分高于非瘀血证组，认为以上病理积分可为临床中医辨证论治血瘀证提供参考。膜性肾病（MN）患者临床中常并发血栓栓塞性疾病，静脉栓塞的发生率可以高达40%，明顯高于其他肾小球疾病，也表明了中医血瘀证与MN的密切关系[18]。鲁振媛[19]研究发现，狼疮性肾炎（LN）血瘀证积分与病程呈正向直线相关关系（r=0.676，P=0.000），提示活动期LN患者的血瘀证积分较缓解期高，差异有统计学意义（P<0.05）；活动期LN患者无活动组、活动组、重度活动组血瘀证积分由低到高排列，在病理类型的血瘀证积分上，LN患者血瘀证积分Ⅳ型较Ⅲ型、Ⅴ型高，LN患者血瘀证积分与肾活检指数（BI）呈正相关（r=0.835，P=0.000），可以认为LN病程、BI、病理类型及临床活动度可作为LN患者血瘀证积分的辨证参考指标，可指导LN血瘀证的治疗，表明LN血瘀证有客观病理基础。

2.3 与感染及免疫炎症的相关性

血瘀证的主要病理变化为血液微循环障碍，也包含了感染、炎症、组织异常增生、免疫性疾患等多种病理生理系列改变[20]。感染是引起慢性肾脏病加重和复发的主要原因之一，血瘀证的临床表现主要为患者的血流动力学改变、凝血功能障碍、缺血缺氧、循环障碍等，与感染因素互为因果，感染可为血瘀证的诱因，而血瘀证的形成可为感染的发生提供条件。免疫炎症实质即为微炎症，它由非病原微生物感染引起，主要表现为全身循环中炎性细胞因子、急性反应蛋白轻度持续升高，最终出现各种并发症（动脉粥样硬化、营养不良、贫血等）的非显性炎症状态。在生化指标中免疫炎症主要以C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）类细胞因子、血清白蛋白为敏感指标。有相关研究发现慢性肾功能衰竭（CRF）血瘀证患者的血清内皮素、IL-6水平与肾功能损害和血瘀证候呈正相关，血清一氧化氮水平与肾功能损害和血瘀证候呈负相关[21]。CRF血瘀证组与非血瘀证组经组间比较，前者比后者普遍存在微炎症状态，而Hcy、血管紧张素、CRP的含量能够作为判断CRF患者血瘀证存在与否的参考指标，为CRF血瘀证患者在存在微炎症状态的情况下使用活血化瘀疗法提供了诊疗证据，而CRF血瘀证与肾功能损伤程度呈显著相关，血瘀证可以和肾功能等指标一起作为评价患者的病情预后的证据[22]。CRF患者微炎症状态最常见的本虚证是气阴两虚证，最常见的标实证则是血瘀证，气虚痰瘀为病机特点，脾肾气虚为发病之本，痰瘀为病理产物，CRF患者微炎症状态普遍存在贫血、营养不良及心血管疾病等并发症，并且与营养不良密切相关[23]。

随着慢性肾脏病血瘀证逐渐受到重视，活血化瘀疗法在肾病治疗中也得到发展。许多单味中药、中药提取物、中药复方等的临床疗效及作用机制通过动物及临床试验得到深入研究，其作用靶点可以是影响血瘀证的各种生化指标，也是防治感染和改善微炎症的各类影响因子，最终达到活血化瘀、改善血瘀证、延缓肾病进展的目的。

丹参川芎嗪注射液在早期糖尿病肾病，可降低UAER、UACR、β2-MG水平，能明显降低血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平，提示丹参川芎嗪能降低炎性因子水平，减少尿蛋白，有肾脏保护作用[24]。丹参酮IIA能通过抑制磷酸脂酶A2来减轻炎症，丹参酮能通过抑制炎症细胞内的细胞因子达到抗炎症的作用，丹参酮类化合物则具有抗炎活性，并能明显抑制TNF-α、IL-1β、IL-8的表达[25-26]。川芎嗪能改善CRF血瘀证患者的血瘀症状和血液流变学指标，提高内生肌酐清除率，降低血肌酐和尿素氮，也可显著降低CRF患者血沉、FiB、尿纤维蛋白（原）降解产物，具有良好的调节凝血-纤溶系统紊乱的作用[27]。川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用，同时还能增加肾血流量，延缓肾衰，其作用机制可能与抑制炎症反应有关，尤其是抑制炎症相关分子一氧化氮合酶2、前列腺素内过氧化物合成酶2、IL-6、TNF、IL-1β及相关通路[28-29]。川芎嗪属于非肽类内皮素受体拮抗剂，能阻断肾小球系膜细胞，抑制其合成细胞外基质，同时具备抗炎、调节免疫、抗血小板活性等多种作用[30-31]。研究还发现，鬼箭羽、积雪草、六月雪等中药都具有抑制肾病血瘀证患者的微炎症、延缓肾衰的作用[32-34]。

3 结语

中药治疗慢性肾脏病血瘀证相关研究越来越深入，在临床生化指标、相关病理、免疫炎症、中药作用机制及作用靶点方面均取得了一定成果，对慢性肾病血瘀证的理论认识在不断深化。然而，尚有许多不确定因素亟待深入研究，如临床研究中辨证分型标准和疗效评价标准尚未统一，中医证候的规范化研究尚未深入，在实验方面则缺乏对病证结合的动物模型、深层次的细胞研究以及更高分子生物学水平实验研究尚未深入等。此外，中药复杂多样，组方灵活，以及大量经方、验方的作用机制尚不明确，均需后续深入研究完善，从而指导临床精准用药。

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