异丁酰乙酸苯胺合成中杂质结构的确认与表征

宫海伟，王瑞菊

(河南豫辰药业股份有限公司，河南 许昌 461000)

异丁酰乙酸苯胺合成中杂质结构的确认与表征

宫海伟，王瑞菊

(河南豫辰药业股份有限公司，河南 许昌 461000)

合成阿托伐他汀母环M4关键中间体异丁酰乙酸苯胺过程中，有一明显杂质生成，该杂质在产物中的含量，随着温度的升高，而逐渐提高，温度达到140℃以上，产物全部转化为该杂质。对该杂质进行了1HNMR、IR、MS分析，确认了结构为二苯基脲。

异丁酰乙酸苯胺；苯胺；二苯基脲

阿托伐他汀作为HMG-CoA还原酶抑制剂，是一种新型的高效降血脂药[1]。与其他同类他汀类药物相比，具有应用广、疗效好、副作用小等优点被广泛应用，具有广阔的市场前景[2-3]。目前，其主链结构M4的合成根据文献报道，有两条路线，其一是以异丁酰乙酸苯胺为原料，与苯甲醛发生Knoevenagal缩合反应，然后再与对氟苯甲醛发生Setter反应得到产物[4-6]；其二是以苯乙酸为原料，经氯化亚砜氯化，傅克酰基化，溴化反应得到溴化产物，再与异丁酰乙酸苯胺缩合反应得到产物[7-8]，在这两种路线中，都要用到异丁酰乙酸苯胺。而在合成异丁酰乙酸苯胺过程中，有一主要的杂质，液相检测图谱上，位于主峰后。本文针对此杂质进行了研究，并合成出该杂质，通过液相对照分析，1HNMR、IR、MS结构分析确认，该杂质为二苯基脲。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

异丁酰乙酸甲酯、苯胺、4-二甲氨基吡啶、甲醇均为工业级X-4数字显示显微测定仪；Bruker Equinox55 红外光谱仪(KBr)；Varian Inova-400型NMR仪(内标TMS , DSMO-d6)；Micromass GCT质谱测定仪；岛津10A高效液相测定仪；Aglient 1790高效气相测定仪。

1.2 实验方法

向四口瓶中加入异丁酰乙酸甲酯60 g，4-二甲氨基吡啶0.060 g，苯胺90 g，安装常压蒸馏装置，搅拌条件下油浴加热至80～85℃，保温反应1 h，逐渐升温至111±1℃，保温反应，回收甲醇，不再有甲醇蒸出时，减压回收苯胺，回收完毕后，降温至室温，加入130 g二氯甲烷溶解浓缩液，随后加入25 g试剂盐酸和30 g水洗料，静止分层，有机层依次用水、5%碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层浓缩，得到异丁酰乙酸苯胺产品，含量(HPLC)97.44%，杂质2.22%，液相图谱见下图1。

图1 异丁酰乙酸苯胺

2 杂质的合成方法

2.1 以异丁酰乙酸苯胺为原料

取异丁酰乙酸苯胺65 g，苯胺102 g于500 mL的四口瓶中，加热回流反应，温度保持在170～180℃，反应5 h后取样分析，液相检测，反应完成，停止加热降温至室温，有大量固体生成，抽滤，用乙醇漂洗，滤饼用乙醇打浆，升温回流，得到45.8 g白色固体，含量(HPLC)：99.18%；见下图2。

图2 二苯基脲

2.2 以异丁酰乙酸甲酯为原料

取异丁酰乙酸甲酯50 g，苯胺72 g，4-二甲氨基吡啶0.050 g，于500 ml的四口瓶中，加热,温度保持在170～180℃，反应12 h后取样分析，液相检测，反应完成，停止加热降温至室温，有大量固体生成，抽滤，用乙醇漂洗，滤饼用乙醇打浆，升温回流，得到33.2 g白色固体，含量(HPLC)：99.68%；见下图3。

图3 二苯基脲

3 杂质的确认方法

3.1 添加实验

以上述方法合成的异丁酰乙酸苯胺为基准物，添加合成出的该杂质，通过液相检测，合成出的杂质出峰时间与合成的异丁酰乙酸苯胺中主峰后杂质出峰时间保持一致，因此，可以说明该杂质与合成的二苯基脲为同一物质，见图4。

图4 异丁酰乙酸苯胺+二苯基脲

3.2 杂质结构的鉴定

(1) 利用X-4数字显示显微熔点测定仪测得杂质的熔点为239～242℃(文献值241～242℃)[9]；

(2)1H-NMR(DMSO，400 MHz)：8.65 (2H，s，NH)；7.45 (4H，d，J = 8 Hz， ArH)；7.28 (4H，t，J = 8 Hz ArH)；6.96 (2H，t，J = 7 Hz ，ArH)；

(3) MS：213[M+1]；235[M+Na]；235[M+K]；

(4) IR(KBr)： 3327(酰胺氮氢键，中)；1946，1872 (苯环的复合频和倍频谱带，弱)；1648 (酰胺羰基键，强)；1595 (苯环碳碳双键，强)；1554 (氮氢键，强)；1495 (苯环，强)；1442 (苯环，中)；1313 (碳氮键，中)；1051 (酰胺Ⅲ带，弱)；912，894 (碳碳双键，中)；753 (苯环五个相邻的氢，强)；696(苯环对位取代)。

4 结论

通过液相添加实验，可以确定合成出的二苯基脲与产品中的杂质为同一物质；质谱图可以确定该杂质的分子量为212；1H-NMR氢谱可知，杂质有12个氢原子，两个活泼氢，其余为苯环氢，苯环为两个单取代；红外图谱上有明显的羰基振动峰，活泼氢为氮氢键氢。因此，可以确定该杂质为二苯基脲结构。这一结论在回收苯胺中含有甲基异丙基酮也同样得到证实。

[1] 李健斋，傅得兴．高效他汀类降血脂新药阿托他汀[J]．中国新药杂志，1999，8(5)：294-298．

[2] 李玉鸣．他汀类药物的研究进展[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2007，5(8)：987-988．[3] 邱国应．他汀类药物的临床应用新进展[J]．中国心血管病研究杂志，2006，4 (8)：638-640．

[4] Baumann K L，Butler D E，Deering C F，et al．The convergent synthesis of CI-981, an optically active, highly potent, tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductase.[J]．Tetrahedron Leetters，1992，33 (17)：2283-2284．

[5] 范朋高，姜妮丽．4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)- γ-氧代-N，β -二苯基-苯丁酰胺的合成[J]．中国药物化学杂志，2005，15 (1)：48-50．

[6] Butler D E，Le T V，Nanninga T N．Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis:US,5 155 251[P]．1992-10-13．

[7] Schoning Kai-Uwe，Hartwig Jemima．Preparation process for atorvastatin and intermediates :WO,03/004 457 A2[P]．2003-02-16．

[8] 张宜凡．4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)- γ-氧代-N，β -二苯基-苯丁酰胺的合成[J]．化学世界，2010(10)：613-615．

[9] Boivin P A，Bridgeo W，Boivin J L．Synthesis and infrared spectra of guanylureas[J]．Can J Chem，1954，32：242-248．

ButylAnilineAcylMethylAcetateSynthesisImpurityinStructureConfirmationandCharacterized

GongHaiwei，WangRuiju

(Henan Yuchen Pharmaceutical Co., Ltd.,Xuchang 461000,China)

Synthesis of atorvastatin cycle M4 key intermediate in the process of acyl of butyl ani line aniline acetate，There is a obvious impurity generated. The impurity content in the product with the increase of temperature，is gradually improve，When the temperature is above 140 ℃，the product is translated into all the impurity．The structure of the impurity was confirmed for diphenylcarbamide．

aniline acyl of butyl acetate; aniline; diphenylcarbamide

2017-07-18

宫海伟(1983— )，河南开封人，技术员，获硕士学位，主要从事有机合成及工艺研究。

R972.6

A

1008-021X(2017)18-0024-02

(本文文献格式宫海伟，王瑞菊.异丁酰乙酸苯胺合成中杂质结构的确认与表征[J].山东化工，2017，46(18)：24-25，29.)