甲状旁腺全切加自体移植在继发性甲状旁腺功能亢进患者中的疗效观察

司 丽 张 森 刘桂凌 谢胜学 余立权 郝 丽

甲状旁腺全切加自体移植在继发性甲状旁腺功能亢进患者中的疗效观察

司 丽1张 森1刘桂凌1谢胜学2余立权2郝 丽1

目的：探讨甲状旁腺全切加自体移植 (PTX+AT) 术后移植物成活率，及其对继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)患者预后和生活质量的影响。 方法：选取2011-02-01至2015-11-30在安徽医科大学第二附属医院成功切除甲状旁腺并行前臂移植的160例维持性血液透析(MHD)患者进行随访。术后2周同时测定双侧前臂甲状旁腺激素(PTH)值，判断移植物存活情况。收集患者术后第1、3、6、9、12月检查钙、磷等生化指标，观察临床症状改善及术后并发症和SHPT复发情况。 结果：(1)术后移植物成活率为66.25%。手术成功患者骨痛、瘙痒等症状显著改善。(2)与术前相比，术后血钙、磷、全段甲状旁腺激素(iPTH)、碱性磷酸酶水平显著下降，血红蛋白、总蛋白、白蛋白水平明显上升(P<0.05) 。移植物成活组术后3月和12月血钙水平、术后12月iPTH水平明显高于未成活组(P<0.05)外，其余指标两组间差异无统计学意义。移植物未成活组中因低钙血症再入院人数略高于成活组，而两组严重低钙血症均好发于透析龄长、术前PTH高及骨骼畸形严重的患者。(3)术后1年内，未成活组死亡2例，成活组死亡1例。 成活组术后SHPT复发率高于未成活组(10/106vs2/54,P<0.05)。 结论：PTX+AT后移植物成活与否均可显著改善患者预后和生存质量。术后严重低钙血症主要与SHPT的严重程度相关。

甲状旁腺切除术 自体移植 甲状旁腺功能亢进症 维持性血液透析

继发性甲状旁腺功能亢进 (SHPT) 是终末期肾病 (ESRD)的严重并发症之一，有报道在我国发病率约86.55%[1]。SHPT患者的血钙、磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)水平异常，不仅增加骨痛及骨折事件的发生[2]，而且是导致患者全因死亡和心血管死亡率增加的独立危险因素[3-4]，严重影响患者的生活质量。

手术是治疗药物抵抗或禁忌等重度SHPT的主要方法[5]。手术方式包括甲状旁腺次全切除术(sPTX)、甲状旁腺全切术(tPTX)和甲状旁腺全切加自体移植术(PTX+AT)。由于上述术式各有优缺点，对于SHPT 术式的选择，目前仍存在争议[6-7]。本研究回顾性分析160例行PTX+AT并随访至少12个月的SHPT患者的临床资料，观察术后移植物成活率及其对患者的影响，为SHPT患者的术式选择提供指导。

材料与方法

病例资料选取2011-02-01至2015-11-30在安徽医科大学第二附属医院成功切除甲状旁腺并行前臂移植的160例维持性血液透析(MHD)患者作为研究对象，并签署知情同意书。

手术指征入选标准：(1)iPTH超过正常范围上限的9倍以上(约600 pg/ml)，伴高钙血症或高磷血症；(2)降磷、骨化三醇冲击等内科保守治疗失败和/或加强透析无效；(3)合并严重临床症状，如肌无力、骨关节痛和皮肤瘙痒等；(4)颈部彩超显示至少1个甲状旁腺增大，直径大于1 cm且有丰富血流信号；(5)甲状旁腺同位素99m锝-甲氧基异丁基异腈双时相扫描除外胸骨后异位甲状旁腺；(6)放射学检查显示有纤维性骨炎或骨代谢指标提示高运转骨代谢。其中(1)～(4)是行手术治疗的必要指征[8]。排除标准：恶性肿瘤、严重营养不良、感染或炎症状态、凝血功能异常、严重心肺疾病不能耐受手术者。

围手术期处理所有患者术前1天加行MHD 1次。术前行血常规、肝肾功能电解质、iPTH、凝血功能、免疫学、甲状旁腺彩超及甲状旁腺同位素99m锝-甲氧基异丁基异腈双时相扫描、心肺功能等检查。

PTX+AT：患者全麻下于颈部行横切口，仔细寻找并取出全部甲状旁腺腺体，所有腺体标示后送检病理证实，取弥漫性增生、体积较小的腺体，置于4 ℃林格氏液中切成 1～2 mm3的小片，取10～30小片种植于非动、静脉内瘘侧的前臂皮下。

术后密切观察患者生命体征，注意有无声音嘶哑、出血、呛咳等情况。严密监测血钙，术后48～72 h内每隔4～6 h监测血钙。低血钙者，静脉输注葡萄糖酸钙或口服碳酸钙(元素钙1.2～3.6 g/d)及骨化三醇。必要时以10 ml/h的速度静脉泵入10%葡萄糖酸钙，使用1.75 mmol/L高钙透析液透析，保持血清总钙2.1～2.5 mmol/L，避免患者出现肢体抽搐、麻木等低钙症状。根据血钙水平逐步由静脉过渡到口服钙剂及骨化三醇。

观察指标和疗效判定收集术前及术后第1、3、6、9、12月的血生化指标[钙(矫正钙)、磷、iPTH、血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、总蛋白、碱性磷酸酶(ALK)]及血压值，记录术后骨痛、瘙痒等症状缓解、并发症及SHPT复发情况。甲状旁腺切除手术成功定义为术后即刻测得血清iPTH下降率超过术前50%[9]。 SHPT复发定义为术后6个月血清iPTH>300 pg/ml[10]。血压控制效果判定标准参考卫生部规定的降压药物疗效判定标准制定[11]。

移植物成活判定方法术后2周时测定双侧前臂静脉血iPTH值[12]，种植侧iPTH/非种植侧iPTH≥1.5为移植物成活，种植侧iPTH/非种植侧iPTH<1.5为移植物未成活，等同于甲状旁腺全切。根据双侧前臂iPTH比值将研究人群分为移植物成活组(简称成活组)与移植物未成活组(简称未成活组)。

结 果

一般资料160例MHD并SHPT患者中，男88例，女72例；年龄49.1±8.4(31～65)岁，透析龄121.3±43.6(48～258)月；原发病包括慢性肾小球肾炎98例，高血压肾损害34 例，糖尿病肾病6例，多囊肾6例，梗阻性肾病5例，其他11例。

移植物成活及两组术前临床特征比较PTX+AT后移植物成活106例，成活率66.25%。除未成活组合并糖尿病患者较少外，其余术前参数差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者术前临床特征

iPTH:全段甲状旁腺激素

症状缓解情况术前症状以骨关节痛最多见，发生率84.4%，成活组术后缓解率96.6%(86/89)，未成活组缓解率97.8%(45/46)，两组之间发生率无差异；术后皮肤瘙痒、睡眠障碍均有不同程度的改善，身高缩短停止进展，骨骼畸形不再加重。两组间比较，术前各临床症状发生率及术后缓解率差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 移植物存活与临床症状缓解情况

手术前后两组参数变化术后1月时成活组与未成活组血钙、磷、iPTH、ALK水平均明显低于术前(P<0.05)。两组术前、术后5个时间点血磷、 ALK水平分别进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，而成活组术后3月 (1.95±0.21vs1.82±0.29，F=8.609,P=0.004)、术后12月 (2.05±0.21vs1.95±0.23，F=5.586，P=0.020)血钙水平明显高于未成活组；成活组术后12月iPTH 水平(140.75±167.43vs75.92±78.21，F=5.596，P=0.020)显著高于未成活组。两组术后血Hb、Alb、TP水平较术前均有所改善，但手术前后各时间点，两组间上述指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

术前79例患者(49.37%)合并高血压病，术后6月、12月，成活组和未成活组血压有效控制率分别为30.2%(16/53)、69.8%(37/53)和34.6%(9/26)、61.5%(16/26)，两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。5例患者术后出现持续性低血压，其中3例来自成活组(3/106vs2/54，P>0.05)，经规律口服升压药后血压逐渐恢复正常。

手术疗效及并发症围手术期无死亡病例，未发生切口感染、出血、窒息等外科并发症，13例(8.1%)术后因喉返神经损伤发生一过性声音嘶哑，无吞咽困难、饮食呛咳，在术后3个月内恢复。所有患者在术后2周内都出现了不同程度的血钙下降，在随访期间血钙逐渐上升。成活组和未成活组之间，术后3月血钙达标率分别为37.7%和18.5%(40/106vs10/54，P<0.05)；术后6月、12月，血钙达标率分别为42.5%(45/106)、56.6%(60/106)和33.3%(18/54)、40.7%(22/54)，差异均无统计学意义(P>0.05)。1年随访期间，成活组和未成活组分别有6例(5.7%)和7例(13.0%)因口周及四肢麻木再次入院，经积极静脉或口服钙剂、骨化三醇、短期使用高钙透析液透析后均获得有效控制。将患者年龄、透析龄、术前血iPTH 、钙、磷、ALP及手术前后PTH下降率(术后随访期间平均PTH值较术前PTH值下降程度)与术后随访期间收集所得最低血钙值分别进行单因素相关分析，结果显示术后血钙与术前iPTH负相关(r=-0.352，P<0.01)，与透析龄负相关(r=-0.436，P<0.01)，与年龄、术前血钙、磷、ALP、手术前后iPTH下降率(r=-0.001，P=0.993)无明显相关性(图1)。

表3 两组手术前后实验室指标的变化

iPTH：全段甲状旁腺激素；a：与术前相比，P<0.05；b：与未成活组同一时间点比较，P<0.05

图1 A：透析龄与术后最低钙水平的相关性；B：术前全段甲状旁腺激素(iPTH)与术后最低钙水平的相关性；C：iPTH下降率与术后最低钙水平的相关性

患者死亡及SHPT复发情况随访期间，3例患者死亡，未成活组2例(分别死于心力衰竭和肠梗阻)，成活组1例(死于脑出血)。12例SHPT复发，复发率7.5%，成活组高于未成活组(10/106vs2/54，P<0.05)。移植物成活且影像学证实移植侧前臂存在增生的甲状旁腺组织则考虑移植物增生导致的复发。成活组10例均证实有前臂移植物增生并行移植物摘除，其中3例合并残留或异位甲状旁腺(1例再次切除残余甲状旁腺，2例因再次手术难度较大未手术)，所有二次手术者随访未再复发。未成活组中2例皆因术区残余甲状旁腺引起复发，1例行二次手术切除，随访未再复发，另1例未再手术。

讨 论

成功的甲状旁腺切除可提高患者生活质量本研究结果表明，PTX+AT术后移植物成活与未成活均可显著降低血钙、磷、iPTH、ALK水平、有效控制血压、明显改善骨痛、贫血及营养状况，差异均无统计学意义，提示成功的甲状旁腺切除手术可提高患者生活质量，与移植物成活与否无关，这与国内外报道相符[6,13-15]。术后主要并发症为低钙血症、一过性喉返神经损伤。本研究术后低钙血症发生率高达94.3%(151/160)，通过术后严密监测血钙、积极静脉及口服补钙得以纠正，尚未出现严重低钙症状。13例(8.1%)术后因喉返神经损伤发生一过性声音嘶哑，未予特殊处理后均逐渐恢复。本研究尚未发生切口感染、出血等并发症，证明手术安全可靠。

术后低钙血症严重程度与术前SHPT严重程度有关术后主要并发症为低钙血症，总体血钙水平低于指南推荐范围，原因可能与术后 PTH 迅速下降，致成骨大于破骨，“骨饥渴”明显，血钙向骨组织大量流入有关。本研究发现成活组术后iPTH 水平较未成活组偏高(P=0.049)，钙水平显著高于未成活组(P=0.009)，考虑与成活的移植甲状旁腺分泌少量iPTH有关，这也一定程度上降低成活组术后低钙血症的发生率。虽然未成活组术后低钙血症发生率较高，但均可应用药物有效控制。本研究显示术前长透析龄、高iPTH与术后低钙血症有关，提示术前SHPT越严重，术后低血钙越明显[16]。对于SHPT严重患者，术前应积极预防性补钙，术后增加静脉补钙时间，必要时可使用高钙透析液，并密切监测血钙，预防术后出现严重低钙血症。对MHD并SHPT患者，应加强宣教，把握手术时机并积极治疗。目前日本指南已推荐当iPTH>500 pg/ml即行手术治疗[17]。

移植的甲状旁腺成活是术后复发重要原因Schlosser等[7]研究指出，PTX+AT术后3年复发率高达8.3%，而tPTX术后未复发，复发几乎都是由移植物过度增生引起[7]。可能原因是透析患者体内尿毒症环境不断刺激成熟腺体增生甚至结节变、瘤变，最终引起复发；Schneider等[18]研究指出在行PTX患者中，胸腺内甲状旁腺细胞巢或腺体发现率高达45%，Okada等[19]研究表明由异位甲状旁腺引起术后复发或持续SHPT比例将近50%，提示异位甲状旁腺也参与术后复发。本研究发现术后1年内复发率7.5%，分别来自成活组(10/106，9.4%)和未成活组(2/54，3.7%)，成活组所有复发患者均有移植物异常增生，而合并异位甲状旁腺较少。随访期间未成活组死亡2例，成活组死亡1例。因死亡例数较少，随访时间较短，未进行生存优劣势分析。

由于随访时间较短，难以判断心脑血管意外及死亡等终点事件发生率与移植物存活相关性，有待更长时间的随访及更加完善的病例资料。

综上所述，成功的甲状旁腺切除是SHPT的重要治疗手段，能很好的纠正钙磷代谢紊乱，改善临床症状。术后严重低钙血症的发生主要与SHPT的严重程度相关，术前应充分评估及做好处理预案。甲状旁腺移植物成活与否对骨痛等临床症状改善、生化指标达标等方面无明显差异，提示tPTX可作为SHPT治疗术式之一，从而进一步减少手术时间和费用，降低复发率。tPTX术后长期疗效及不良影响需要长时间、大样本量随访观察。

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Totalparathyroidectomywithauto-transplantationonprognosisandqualityoflifeinmaintenancehemodialysispatientswithhyperparathyroidism

SILi1,ZHANGSen1,LIUGuiling1,XIEShengxue2,YULiquan2,HAOLi1

1DepartmentofNephrology,SecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,China,2306012DepartmentofgeneralSurgery,SecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,China,230601

HAOLi(E-mail:haoliqilin@163.com)

Objective：This study was conducted to investigate the survival rate of grafts after total parathyroidectomy with auto-transplantation (PTX+AT) and its impacts on prognosis and quality of life in maintenance hemodialysis(MHD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT).Methodology160 MHD patients underwent PTX+AT were recruited from Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University between February 1th,2011 and November 30th,2015. 2 weeks after operation,the allograft function was evaluated via comparing serum intact parathyroid hormone (iPTH) levels between implanted and non-implanted arm. Biochemical parameters were detected pre- and 1 month,3 month,6 month,9 month,12 month post-operation. Clinical symptoms and complications were collected.Results1. The grafts survival rate was 66.25%.Bone pain and pruritus were remarkably improved in both groups after operation.2.Compared with the preoperative parameters,the levels of Ca,P,iPTH and alkaline phosphatase(ALK)dropped significantly in both groups (P<0.05),and the hemoglobin(Hb)，albumin(Alb)and total protein(TP)levels increased markedly in both groups (P<0.05).Serum levels of Ca at 3 month and 12 month post-operation in survival group were significantly higher than that of compared group.Serum iPTH level at 12 month post-operation in survival group was also dramatically higher than non-survival group.There were no significant differences in other indicators between the two groups.Although slightly more patients readmitted due to hypocalcemia in graft non-survival group,severe hypocalcemia was more common in the patients with longer dialysis vintage,higher PTH value and severer bone pain pre-operation in both groups.3.The recurrence rate of survival group was higher (10/106vs. 2/54，P<0.05).ConclusionThere were no significant differences on prognosis and quality of life among two groups after PTX+AT. The occurrence of hypocalcemia was positively correlated with the severity of SHPT before operation.

total parathyroidectomy auto-transplantation hyperparathyroidism maintenace hemodialysis

2017-08-19

(本文编辑 律 舟 书 实)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.05.006

安徽省公益性研究联动计划项目(1604f0804021),安徽省哲学社会科学规划项目(AHSKY2015D70),校科研基金资助项目(2015xkj110)

1安徽医科大学第二附属医院肾脏内科(合肥，230601)；2安徽医科大学第二附属医院特诊二科

郝 丽(E-mail:haoliqilin@163.com)

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