疏肝化浊方治疗糖尿病合并非酒精性脂肪肝的临床效果及机制研究

李悦+苗秋丽+张文锐

[摘要] 目的 观察疏肝化浊方对糖尿病合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的临床疗效，研究其作用机制。 方法 选择2015年6月～2017年1月吉林大学第一医院收治的80例糖尿病合并NAFLD患者，采用随机数字表法分为对照组及观察组，每组各40例。对照组服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，观察组服用多烯磷脂酰胆碱胶囊及疏肝化浊方；比较两组患者肝功能、血脂代谢、胰岛素抵抗变化情况。 结果 两组患者治疗后谷草转氨酶、谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶、转化生长因子-β1、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数均显著降低（P < 0.05）。与对照组治疗后比较，除LDL-C、空腹血糖外，观察组其他指标均显著降低（P < 0.05）。观察组治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 疏肝化浊方对糖尿病合并NAFLD患者的临床療效确切，其作用机制可能与改善血脂代谢，降低胰岛素抵抗有关。

[关键词] 疏肝化浊方；糖尿病；非酒精性脂肪肝；临床疗效；作用机制

[中图分类号] R256 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（a）-0119-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Shugan Huazhuo Decoction on patients with diabetes mellitus combined with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）， in order to study its mechanism. Methods From June 2015 to January 2017， 80 patients with diabetes mellitus combined with NAFLD treated in the First Hospital of Jilin University were selected and divided into control group and observation group by random number table， with 40 cases in each group. The control group was treated with Polyene Phosphatidylcholine Capsule， while the observation group was treated with Polyene Phosph atidy leholine Capsule Shugan Huazhuo Decoction. The liver function， lipid metabolism and insulin resistance in the two groups were compared. Results After treatment， the levels of aspartate aminotransferase， alanine aminotransferase， glutamyl transpeptidase， transforming growth factor-β1 （TGF-β1）， total cholesterol triglyceride， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， fasting insulin and insulin resistance index （HOMA-IR） were significantly decreased， with statistically significant difference （P < 0.05）. Compared with the control group after treatment， except for the levels of LDL-C and fasting blood glucose （FPG）， the other indexes in the observation group were significantly lower， with statistically significant difference （P < 0.05）. The effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. Conclusion The clinical effect of Shugan Huazhuo Decoction on patients with diabetes mellitus combined with NAFLD is accurate， and its mechanism may be related to improve blood lipid metabolism， reduce insulin resistance.

[Key words] Shugan Huazhuo Decoction； Diabetes； Nonalcoholic fatty liver disease； Clinical efficacy； Mechanism of action

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的发生于胰岛素抵抗（IR）及遗传易感性具有密切关系[1]。由于目前NAFLD的发病机制尚未研究透彻，普通认为某些特定的外界因素如：肥胖、糖尿病等会造成机体产生IR，使大量脂质在肝细胞内沉积，同时机体过高的氧化应激水平会造成脂质的变性，造成肝细胞的损伤进而导致肝细胞坏死或纤维化[2-4]，即“二次打击学说”，有研究发现，有50%的2型糖尿病患者伴有NAFLD的发生[5]。NAFLD的临床表现属于中医学“胁痛”“胀满”“积聚”“肝瘀”范畴，NAFLD发病的基本病机为脾气亏虚，肝失调达，瘀毒互结，治疗应遵循健脾益气、调肝解毒的治疗原则[6-8]。疏肝化浊方以上述理论为依据，由柴胡、佛手、陈皮、苍术、泽泻、丹参、枳实等13味中药组成，具有扶正祛邪，疏肝利胆，协调脏腑等多种功用。本研究观察了疏肝化浊方对糖尿病合并NAFLD患者的临床疗效，并对其作用机制进行了研究。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月～2017年1月吉林大学第一医院（以下简称“我院”）收治的糖尿病合并NAFLD患者80例，患者采用随机数字表法分为对照组及观察组，每组各40例。对照组中，男21例，女19例；年龄为32～63岁，平均（48.3±7.6）岁；平均病程（5.7±3.2）年。观察组中，男23例，女17例；年龄为29～62岁，平均（48.6±6.9）岁；平均病程（6.1±3.7）年。两组患者性别、年龄、病情等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

所有纳入患者应符合2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组联合修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》及2015年美国糖尿病学会（ADA）制定的《糖尿病医学诊疗标准》中2型糖尿病的诊断标准[9-10]。

1.3 排除标准

①伴有酒精性肝病、病毒性肝病、自身免疫性肝病、遗传性肝病等肝脏疾病；②合并心、肝、肾及造血系统等严重疾病；③患有严重精神类疾病及肿瘤；④3周内曾使用过影响脂质代谢的药物；⑤存在其他影响疗效和安全性判定的因素。

本研究方案经我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.4 治疗方法

对照组患者口服多烯磷脂酰胆碱胶囊（赛诺菲安万特北京制药有限公司，批号：20160423），3次/d，456 mg/次。观察组患者服用多烯磷脂酰胆碱胶囊及疏肝化浊方，药方组成：柴胡10 g、佛手15 g、陈皮15 g、苍术10 g、泽泻12 g、丹参15 g、枳实10 g、川芎15 g、茯苓15 g、人参8 g、山楂15 g、虎杖10 g、地黄10 g，每日水煎服用1剂，煎煮2次后合并滤液，150 mL/次，早晚各服1次，治疗周期为3个月。

1.5观察指标

1.5.1 肝功能指标检测 清晨空腹采取静脉血5 mL，离心半径为13.5 cm，3500 r/min 离心5 min，取上清，利用全自动生化检测仪，测定两组患者血清谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）水平；利用酶联免疫吸附法（ELISA）测定转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，按试剂盒说明书进行操作。

1.5.2 血脂水平检测 清晨空腹采取静脉血5 mL，离心取上清，全自动生化分析仪测定患者总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

1.5.3 胰岛素抵抗指数计算 空腹抽取静脉血5 mL，离心取上清，自动生化仪比色法测定空腹血糖（FPG），化学发光法测定空腹胰岛素（FINS）水平，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.5.4 疗效评价 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]对两组患者的疗效进行评价。

显效：临床症状消失，B超检查显示肝内回声均匀，肝内小血管走行清晰，肝脏实质恢复正常或脂肪肝程度下降2级或2级以上；

有效：临床症状改善，B超检查显示肝内回声轻度减弱及小血管显示尚可，肝深部回声轻度减弱，脂肪肝下降1级或者明显好转；

无效：临床症状未见改善，B超检查显示肝内回声及小血管较治疗前无变化，脂肪肝程度无变化。

治疗有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝功能指标比较

两组患者治疗后AST、ALT、GGT及TGF-β1水平较治疗前显著降低（P < 0.05）；观察组患者治疗后AST、ALT、GGT及TGF-β1水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者血脂水平比较

两组患者治疗后TC、TG、LDL-C水平与治疗前比较，均显著降低（P < 0.05），观察组患者治疗后TG、TC水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者FPG、FINS及HOMA-IR比较

两组患者治疗后，FPG水平未发生明显变化（P > 0.05），FINS及HOMA-IR水平显著降低（P < 0.05）；观察组患者治疗后FINS及HOMA-IR水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗有效率比较

观察组患者治疗有效率高于对照组（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

近年来，由于不合理的饮食及生活习惯导致NAFLD发病率呈逐年上升趋势，有研究表明，15%的NAFLD可发展为肝纤维化、肝硬化，3%会发展为肝功能衰竭[12]。目前对于NAFLD的发病机制尚未有统一的结论，主流观点为“二次打击”学说，该学说认为，由于肥胖、糖尿病、遗传及药物作用等因素造成机体产生IR，导致脂质在肝细胞内大量沉积，使肝细胞活力下降，高氧化应激水平使得脂肪变性，进而导致肝细胞出现坏死或纤维化[13-14]。

NAFLD的临床表现属于中医学“胁痛”“胀满”等范畴，治疗应遵循健脾益气、调肝解毒的治疗原则[15]。疏肝化浊方中柴胡疏肝健脾，陈皮除痰理气，泽泻利水渗湿，丹参活血化瘀，枳实破气消积[16]，全方具有扶正祛邪，和解少阳，疏肝利胆，调和阴阳，协调脏腑的功用。

AST、ALT及GGT主要存在于肝细胞中，当肝细胞受损细胞内酶类物质大量外流，使血清中AST、ALT及GGT含量呈现病理性升高；TGF-β1促进肝纤维化的发生，血清中TGF-β1的含量也是反映肝功能变化情况的重要指标[17]。本研究观察了疏肝化浊方对NAFLD患者肝功能的改善作用，研究结果显示，治疗后观察组患者血清中AST、ALT、GGT及TGF-β1含量显著降低，且低于對照组（P < 0.05）。提示患者在治疗后肝功能得到了较好的改善，表明疏肝化浊方对NAFLD患者的肝功能具有良好的改善作用。endprint

血液中TC、TG、LDL-C水平升高，导致脂质转运进入肝脏，在肝功能存在异常或转运量过大的情况下，极易造成脂肪在肝脏的堆积，进而引发脂肪肝的发生。本研究观察了疏肝化浊方对糖尿病合并NAFLD患者血脂代谢情况的影响。研究结果显示，疏肝化浊方具有良好的将血脂作用，与治疗前比较，血脂水平显著降低（P < 0.05），结果表明，疏肝化浊方可有效降低患者血脂水平，减少肝脏中脂肪合成原料的来源，改善脂肪肝发生情况。

IR在NAFLD发病过程中起着重要作用，IR可引起机体脂质代谢紊乱，使得外周脂肪组织转运进入肝脏，抑制脂肪酸的氧化，促进TG的合成，造成脂质在肝脏的堆积，进而导致脂肪肝的发生[18-20]。本研究通过测定两组患者治疗前后FPG及FINS水平，比较两组患者HOMA-IR的变化情况，结果显示，两组患者治疗后HOMA-IR均降低，且观察组低于对照组（P < 0.05）；结果表明，疏肝化浊方可有效改善患者的IR情况。

本研究结果显示，疏肝化浊方可有效改善糖尿病合并NAFLD患者的肝功能，降低患者血脂水平，改善患者IR情况，临床效果优于单独服用多烯磷脂酰胆碱胶囊。综上所述，疏肝化浊方对糖尿病合并NAFLD具有良好的临床疗效，其作用机制可能与改善患者血脂代谢及降低IR有关。

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（收稿日期：2017-06-02 本文编辑：李岳泽）endprint