米色脂肪与疾病的关系及其意义

马雷+李令一+杨中汉

[摘要] 人体中除了储存能量的白色脂肪外，还有特化的产热型脂肪组织，包括经典棕色脂肪和米色脂肪两种。不同于啮齿类动物经典棕色脂肪的终身存在，人类的经典棕色脂肪组织成人期会退化几乎消失，但米色脂肪在寒冷刺激、过量儿茶酚胺或β肾上腺素能受体激动剂等处理后分散存在于白色脂肪中并代谢产热，可能在开发针对肥胖及其相关的2型糖尿病治疗靶点方面发挥潜在作用。因此，本文对现阶段米色脂肪与肥胖、糖尿病、脂肪肝、肿瘤等疾病的关系研究进行简单回顾，并对其进行分析和总结，为米色脂肪的进一步研究和应用奠定基础。

[关键词] 米色脂肪；肥胖；糖尿病；脂肪肝；肿瘤

[中图分类号] R575 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（a）-0030-04

[Abstract] Besides energy-stocking white adipose tissue， there are two types of thermogenic adipose tissues including classical brown adipose tissue and beige adipose tissue. Human classical brown adipose tissue may regress by adulthood and almost disappear， which is distinct from rodent animal life-through existence. Beige adipocytes sporadically reside with white adipocytes and emerge in response to certain environmental cues， such as chronic cold exposure， excess catecholamine or β-adrenergic stimulation. Beiging of adipose tissue may play a potential role in developing an attractive therapeutic target for obesity and obesity-associated diseases， including type 2 diabetes. In this paper， we review， analyze and summarize the present research on the beige fat and obesity， diabetes， fatty liver， tumor and other diseases， for the further research and application of beige adipose tissue.

[Key words] Beige adipose； Obesity； Diabetes； Fatty liver； Tumor

脂肪組织不仅可以储存能量，还是具有代谢、免疫功能的内分泌器官，对生物体的代谢平衡具有重要作用[1-3]。哺乳动物体内一般存在三种类型脂肪组织，分别是白色脂肪组织（WAT）、经典棕色脂肪组织（cBAT）、诱导性棕色脂肪组织（iBAT）或米色脂肪组织（BAT）。传统上认为，人类的经典棕色脂肪仅存在于初生婴儿及婴幼儿肩胛间区、腋窝及颈后部并随年岁增长而消失，在童年及成年后不再保留；而其他哺乳动物如小鼠等在成年后仍保留有一定量棕色脂肪组织。但近来发现，在成人颈部背侧脊骨区域、锁骨上方以及主动脉周围等部位存在诱导性或功能性棕色脂肪组织[4-6]，即米色脂肪，在寒冷刺激时负责非颤式产热[7-8]。人们把啮齿类动物的皮下白色脂肪组织在某些诱导因素作用下出现的棕色样脂肪细胞称为米色脂肪细胞或浅褐色脂肪细胞[9-11]，经典棕色脂肪和米色脂肪起源是有区别的。例如，经典棕色脂肪细胞起源于Myf5+细胞系，而米色脂肪细胞却来自PDGFRα+脂肪前体细胞[12-13]，或更可能由白色脂肪转分化而来[1]。另外，经典棕色和米色脂肪细胞具有不同的分子标志：人和鼠经典棕色脂肪细胞的标志有Ebf3、Eva1、Fbxo31、Zic1，而米色脂肪细胞的特征标志为Tmem26、Tbx1和CD137[14-16]。BAT在接受一定的刺激后可以燃烧脂肪并产热，是一种重要的产热脂肪，米色脂肪对肥胖和糖尿病等多种疾病有治疗作用。下面阐述米色脂肪与疾病的关系及其临床意义。

1 米色脂肪对肥胖的作用

据报道，2015年，全球肥胖儿童大约有1.077亿，肥胖成人大约6.037亿。同年，全球大约400万人的死因与高体重指数直接相关，占全部死亡人数的7.1%[17]。因此防治肥胖显得尤为重要，传统思路是减少能量摄入和增加能量消耗。而经典的棕色脂肪和最近发现的米色脂肪均具有产热或能量消耗作用。因此，激活棕色脂肪或米色脂肪将成为防治肥胖极具吸引力的新方向。很多研究已经表明棕色或米色脂肪（统称为BAT），可以调节脂代谢[18-21]。与β3肾上腺素受体激动剂处理7 d之后的小鼠相比，两者进食过程中BAT和WAT的葡萄糖和脂肪酸转运均显著增加，表明BAT的激活可促进脂质的利用，调节全身能量，改善血管内皮细胞脂蛋白的稳态[18]。有研究者利用短期寒冷刺激增加小鼠体内的BAT活性，结果不但使血液中三酰甘油（TG）水平显著下降，而且高密度脂蛋白的水平也明显升高，活化的BAT能够在肥胖甚至高脂血症小鼠中使血浆葡萄糖和TG浓度正常化[19]，而在病理生理环境中，寒冷刺激有效地改善了高脂血症以及胰岛素抵抗的症状。活化的BAT通过促进富含TG的脂蛋白（TRLs）在血液中转运脂质并将其转运至BAT中来控制体内血管的脂质平衡[19]，将BAT移植到小鼠体内，可以有效地降低小鼠体重及其脂肪含量[20]，因此激活脂肪米色化或棕色化可能是减脂防治肥胖的有效方法[21]。endprint

2 米色脂肪对糖尿病的作用

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。为了控制血糖水平，患有2型糖尿病的患者需要持续性地进行胰岛素注射治疗。而产热脂肪组织由于其消耗糖脂等产热的能力，已经吸引了糖尿病研究人员的注意，对其生物学行为特征及在糖尿病等相关代谢紊乱性疾病的潜在治疗作用进行了研究[22]。如经过24 h冷暴露后，小鼠体内BAT激活，可减轻体重并改善胰岛素抵抗[23]。BAT在全身能量消耗、葡萄糖体内平衡和人胰岛素敏感性方面发挥作用[24-25]，提示BAT对人类糖尿病具有潜在的治疗价值。敲除小鼠BAT组织的胰岛素受体后，小鼠B细胞数量减少且胰岛素分泌降低，并最终引发糖尿病[26]。若将BAT移植到1型糖尿病小鼠的皮下，可使小鼠的血糖、糖耐量及组织炎症状态得到明显改善[26]，这揭示了棕色脂肪在生理上维持体内平衡的两个作用：首先，胰岛素受体在棕色脂肪发育过程中起主导，其次是BAT在调节胰岛素分泌和葡萄糖的动态平衡中起作用。另外，当棕色脂肪移植到健康的小鼠体内后，可观察到葡萄糖耐量有所改善。另一项研究中，将胎儿棕色脂肪细胞移植到NOD小鼠（1型糖尿病模型）中，导致肝脏中葡萄糖的生成减少，在胰岛素缺失的情况下阻止了糖尿病的进一步恶化，而通过移植棕色脂肪细胞发现了胰岛素样生长因子-1（IGF-1）可以改善内分泌状态如减少血浆胰高血糖素水平[27]。这些动物实验都说明了BAT在维持糖代谢稳态、调节血糖水平中发挥重要作用。

3 米色脂肪对脂肪肝的作用

BAT不仅是葡萄糖和脂肪酸的代谢场所，还是其他代谢物的主要代谢场所[28]。除了肥胖和糖尿病外，在其他的代谢相关性疾病如动脉粥样硬化和脂肪肝也可能存在积极影响。如人源化脂蛋白的小鼠模型中所示，BAT的活化使脂肪酸从富含TG的脂蛋白选择性地被摄取到BAT中，使其活化增强，随后加速了肝脏对胆固醇富集残留物的清除。这些现象都说明BAT的活化增加了能量的消耗并降低血浆中TG和胆固醇的水平[29]，激活BAT可能是治疗高脂血症驱动的动脉粥样硬化的有效方法。另外极低密度脂蛋白（VLDL）小鼠模型研究显示[30]，被BAT激活的高糖皮质激素可改善皮质酮诱导的高脂蛋白血症，可能是因为减少了肝脏脂肪的从头合成（DNL）及富含TG的脂蛋白分泌。临床研究显示，具有BAT活性的成人个体与不具有BAT活性的个体相比，可检测到BAT活性的成人个体具有较低的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率和较低的血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平[31-32]。此外，BAT阳性的受试者体内BAT的活性与CT扫描的平均肝衰减与脾脏衰减比例成反比，表明BAT可能参与了人类肝脏的代谢紊乱症状[31]。近来报道，棕色和米色脂肪细胞显著影响人体内肝脏的脂质平衡和NAFLD患病率，成人中活化BAT的存在对其血脂特征和肝功能都有积极的影响，且与脂肪肝的患病率相关[32]。因此推测，激活棕色脂肪组织可能是预防和治疗血脂异常和脂肪肝的潜在方法。

4 米色脂肪对肿瘤的潜在作用

在部分肿瘤如嗜铬细胞瘤已经观察到米化现象即白色脂肪向棕色脂肪转分化[33-34]，提示脂肪细胞米色化对肿瘤的发生、发展具有潜在的作用，且由于脂肪在肿瘤中的重要作用，以及棕色脂肪、肥胖和肿瘤这三者的密切联系，BAT在肿瘤的发生、发展以及治疗中一定存在某些联系，现就从能量代谢、免疫调控的角度对两者的关系进行阐述。

4.1 米色脂肪与肿瘤能量代谢

肿瘤的发生、发展及转移与能量代谢密切相关。目前关于肿瘤细胞能量代谢的研究火热，研究人员希望利用其代谢特点，找到靶向肿瘤能量代谢通路中的潜在药物作用靶点，从而达到控制肿瘤的目的。而脂肪的米色化可以促进脂肪和葡萄糖的分解，增强体内的糖脂代谢。研究表明，恶性乳腺肿瘤的脂肪其BAT的活性大于良性乳腺肿瘤的BAT活性[35]。另外，诱导脂肪米色化后可以促进乳腺癌细胞侵袭转移[36]。推测米色化可能通过促进脂肪分解，提高脂肪β氧化的水平为肿瘤的发生、发展提供能量。

4.2 米色脂肪与肿瘤免疫

在肿瘤发生与发展的过程中，机体免疫系统起重要作用。而很多免疫细胞和分子也参与了BAT的调节[37-38]。比如白细胞介素-33（IL-33）可以激活二型固有淋巴细胞（ILC2）促进BAT的生成[39]。而最近有报道称IL-33与ILC2具有一定的抗肿瘤活性[40]。某些肿瘤如嗜铬细胞瘤也通过诱导米色化高表达细胞因子如人成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）对肿瘤发挥作用[41]，推测在促进脂肪米色化时某些免疫分子会通过代谢调节的方式影响肿瘤的发生、发展[42]。

5 展望

综上所述，脂肪组织的米色化与肥胖、糖尿病、脂肪肝等相关代谢紊乱性疾病及肿瘤密切相关。因此，通过激活米色脂肪，使其发挥消耗多余能量、改善机体糖耐量和增强胰岛素敏感性等作用，那么人类肥胖、糖尿病等问题将得到有效治疗。但其激活的具体调控机制还有待进一步明确。另外，目前关于米色脂肪的大部分研究都是在啮齿类动物体内进行，而这些动物的脂肪分布与人类还有差异；肿瘤与脂肪米色化的相互关系也有待进一步研究确定，因此以脂肪米色化为靶点的疾病治療和药物研发任重而道远。

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（收稿日期：2017-05-25 本文編辑：李亚聪）endprint