真实世界中医肝病临床研究体系构建与应用探索＊

李晓东，巴元明，刘建忠，吴辉坤，涂远超**，盛国光

（1.湖北省中医院 武汉 430061；2.湖北省中医药研究院 武汉 430074；3.湖北中医药大学 武汉 430065）

真实世界中医肝病临床研究体系构建与应用探索＊

李晓东1,2，巴元明1,2，刘建忠1,2，吴辉坤1,2，涂远超1,2**，盛国光1,2

（1.湖北省中医院 武汉 430061；2.湖北省中医药研究院 武汉 430074；3.湖北中医药大学 武汉 430065）

为了更好地开展国家中医临床研究基地重点病种建设与中医医疗与临床科研信息共享系统（以下简称“共享系统”）建设，湖北省中医院构建了研究型门诊。研究型门诊以“真实世界中医临床科研范式”为建设理念，从临床研究、健康管理、特色诊疗三个方面进行真实世界中医肝病临床研究体系构建模式的探索与应用，为研究型门诊及研究型医院的建设提供参考。

共享系统 真实世界 研究型门诊 中医肝病临床研究体系

2013年8月，中国研究型医院高峰论坛在西安召开，会议以“融合、转化、创新、发展”为主题，对研究型医院建设理论进行探讨，交流研究型医院建设经验。研究型医院自2004年由解放军总医院率先开展创建以来，全国数百家医院加入到创建中来，更有一批大型综合医院将其作为战略发展目标。研究型医院的建设宗旨是质量建设与内涵发展，着重强调临床和科研并举，以持续提高临床疗效为目的。自2012年以来，在国家中医临床研究基地建设过程中，我院探索了肝病研究型门诊构建模式[1]，其构建思路与研究型医院的建设宗旨相符合，是我院建设研究型医院的一种有效探索与成功典例。研究型门诊以“真实世界中医临床科研范式”为建设理念，包含临床研究、健康管理及特色诊疗三个体系，其中临床研究体系是研究型门诊构建的重中之重，亦是研究型医院建设的核心。临床研究体系构建主要包含标准规范中心建设、结局评估中心建设、临床数据中心建设及真实世界医学伦理，本文就其建设内容进行阐释，交流经验。

1 标准规范中心建设

高度结构化的电子病历模板是共享系统建设的核心，其标准化与规范化建设程度直接决定了共享系统的建设成败。标准化的术语研究规范了临床术语的表达，解决了临床术语表达随意、杂乱的问题，有利于数据的采集与利用。高度结构化的电子病历模板制定与规范化的术语应用，其核心是为了临床研究服务，那么研制基于共享系统的临床研究方案十分重要，该方案的缜密与严谨程度直接决定了临床研究的结果。

为了对结构化的电子病历模板、术语、临床研究方案等标准化内容进行管理，我们研制了标准规范管理系统，提高了管理水平。

1.1 基于共享系统的术语研究

在国家中医临床研究基地建设工作中，为更有针对性地对我院基地重点研究病种——肝病的临床、科研工作进行有效支撑，必须遵循中医学理论体系，建立统一、科学的中医肝病临床基本术语标准，以有效提升中医结构化电子病历的工作效率，保障由电子病历系统采集的临床信息的标准化，确保能够得到高质量、可分析的数据，为后期的科研工作奠定坚实的基础[2]。

中医临床的术语使用灵活多变，不同的医生具有不同的习惯性语言描述方式，中医临床术语标准和规范是结构化中医临床信息采集和数据挖掘、分析利用的基础[3]。中医肝病临床术语制定分别以人民卫生出版社、上海科学技术出版社《中医内科学》教材、中国中医药出版社、现行国家标准、行业标准以及现代肝病临床相关文献资料为基础，并根据总课题组对术语规范编制的原则及要求，进行全面系统整理，建立《中医肝病临床基本术语集》，基本涵盖中医肝病临床所涉及到的名词术语，并将术语应用到结构化电子病历模板中。

中医肝病临床基本术语分为两大类，即主体临床术语和属性术语，主体临床术语共27种，属性术语共10种。主体临床术语包括症状、体征、其他异常临床所见、传播途径、诱因、中医病因、中医病机、中医病位、中医病性、预后、病势转归、中医疾病诊断、中医证候诊断、检查结果、西医疾病诊断、中医治则、中医治法、西医治法、中成药、中药饮片、方剂、西药、穴位、治疗结局、操作方法、中医舌象、中医脉象。属性术语包括程度、因素、特征、频次、时间、量的变化、性质、分型和分期、部位、阴性判断[4]。

《中医肝病临床基本术语集》的创新之处在于：①《中医肝病临床基本术语集》在研究中结合重点研究病种特点，增加了传播途径这一类主体临床术语；②依据《中医症状学》研究成果，结合临床资料对每个标准术语进行了准确的释义，列举其同义词，赋予部位、性质等属性因素。使得术语在确定概念的基础上，妥善处理了临床上各种术语混淆、近义等关系，使之尽量达到规范的目的；③《中医肝病临床基本术语集》结合重点研究病种，在结构安排、术语内容侧重上满足中医肝病专科辨证特色，满足国家中医药管理局对中医肝病辩证分型要求以及我科诊疗常规。

1.2 基于共享系统的高度结构化电子病历模板研究

电子病历是指医务人员利用计算机信息技术，以电子数据为载体，记录患者发病情况、病情变化和诊疗过程的病案，它是临床诊断、治疗、科研、教学的基础资料[5]。电子病历模板是构建电子病历系统的基础，主要用于进行医疗记录和基本结构设置[6]。高度结构化电子病历模板的存在，将使操作人员高效、准确地完成病历录入[7]，提高医疗记录质量及效率，并满足临床和科研需求。肝病科通用模板的制定，包括病历模板和段落模板，主要供肝病科门诊和住院部医师使用，以规范数据采集行为。

围绕我院国家中医临床研究基地建设重点研究病种——慢性乙型肝炎（肝着），结合其辨证分型，将病机分析、证候与量表、治则、参考方药等整合到通用模板中，形成病证结合的科室模板，包括病证结合的入院记录模板和首次病程记录模板[8]。各临床医师再按照病证结合模板制作成个人模板，形成方便快捷的电子病历模板集。全结构化电子病历要求既要符合临床需要，又要满足科研需求，这是临床科研一体化的体现。

本技术规范的特点是构建了病证结合、术语规范与高度结构化的电子病历模板及其模板集。解决了临床科研信息共享系统规范化与结构化数据采集问题，尤其是完善了四诊信息的采集，体现了中医信息采集的特色，有利于数据的挖掘与分析。

1.3 标准规范管理系统研究

本项目构建了一个标准信息管理系统。该系统围绕共享系统临床科研一体化需求，以基地重点病种研究收集的标准、教材、编制的技术规范为基础，对相关标准信息进行管理和利用。本系统根据标准管理的内容分为标准库管理系统、教材库管理系统、数据元库管理系统、专家库管理系统和后台管理等五个子系统。该系统的建立，能够满足医护人员以及科研人员随时查询本基地重点病种的术语、模板以及标准和规范文档等基础信息的需要，并且工作人员在使用共享系统以及撰写科研文档时，还可以通过快捷输入法在任意位置插入所需的术语。其结构及功能见图1。

2 结局评估中心建设

对临床干预措施的评估主要包括有效性、安全性和卫生经济学评价三个方面。据此，目前临床常用的结局评估指标主要分为有效性、安全性和卫生经济学指标，此外，对患者满意度的评估和出于研究者兴趣的自我定义结局指标暂归于其他类型。

生物样本库建设是结局评估中心建设的重要部分。高质量的临床样本是开展重大疾病基础与临床研究的宝贵资源与重要环节之一。2013年9月至2014年2月，我们选取了湖北省中医院肝病研究型门诊与病房的75位慢性乙型病毒性肝炎患者为研究对象，并填写了《治疗效果评估》表。该表内容包括患者告知书、患者一般信息、首次就诊日期、主诉、中医证候积分量表、理化检查结果、诊断、治疗方法、复诊时间、治疗效果评估、治疗效果满意度等。

结局评估中心的工作重点就是协助临床医生制定结局评估方案，开展结局评估。我们已经组织临床医生对我科开展的特色治疗、院内制剂等进行了结局评估，如吴茱萸敷贴涌泉穴改善睡眠的有效性评估、消胀散敷贴涌泉穴改善气滞湿阻型鼓胀腹胀症状的有效性评估等。

图1 标准信息管理系统结构及功能图

3 临床数据中心建设

3.1 数据管理

数据管理的宗旨在于统一和规范数据中心的信息内涵，指导数据中心数据库及相关管理信息系统的设计开发，支持与相关卫生服务活动以及其它信息资源库间的数据交换与共享，同时为国家中医药数据中心的全面展开做好相应的基础工作。

数据管理主要从事方法学研究、计算机运用，由数学、统计等专业人员组成，以专职人员形式配备临床研究专职人员、数据管理专职人员各一名，主要负责中心数据标准的编制，应用软件系统运维及临床数据的采集、汇交、建模挖掘等数据管理及服务工作，保障中心工作稳定常态运行。

3.2 数据利用

数据利用是一个对数据处理、展示等的一系列过程，主要工作环节包括数据预处理、数据清理、数据规范化、数据转换、数据统计分析、数据展示、数据汇交、汇交数据的审核与保管等。我们对湖北省中医院2002-2013年诊断为慢性乙型肝炎的住院患者进行了用药规律和中医证候规律的研究，应用临床科研信息共享系统结构化电子病历对患者病历数据进行采集，每年收录100例，共1200例。在1200例慢性乙型肝炎住院患者中共采集中药处方1200首。利用临床科研一体化技术平台及复杂网络技术[9]统计得出：所用中药188种，累计使用中药18952频次。从数据中可以看出慢性乙型肝炎最常用的5味中药是茯苓、茵陈、白术、丹参、郁金，其中茯苓应用687频次，占总中药处方比例57.25%；茵陈585频次，占48.75%；白术547频次，占45.58%；丹参488频次，占40.67%；郁金407频次，占33.92%。前20味常用中药分别为：茯苓、茵陈、白术、丹参、郁金、白花蛇舌草、连翘、麦芽、甘草、半夏、陈皮、谷芽、柴胡、黄芩、车前草、枳实、薏苡仁、厚朴、赤芍、太子参。对中药方剂进行统计，得出临床慢性乙型肝炎常用方剂有：小柴胡汤、四逆散、柴胡疏肝散、五苓散、茵陈蒿汤、茵陈五苓散、一贯煎、四君子汤等[10]。中医证候规律研究得出：在慢性乙型肝炎患者主要症状中，乏力所占比重最高，为65.50%；肝郁脾虚证和湿热蕴结证是慢性乙型肝炎两大主要中医证型，所占比重最大分别为占53.41%、28.33%[11]。

3.3 软件开发

根据临床数据中心建设的需要，提出软件开发需求。数据中心的软件系统为整个数据中心的技术核心，主要分为模块层、平台层、应用层及表示层四个层次（如图2）。其中，模块层定义了两类数据中心的功能，首先是多个基本功能的封装，每个模块只是针对数据中心数据的某一特定操作或任务进行定义，同时每个模块的设计具有较高的可复用性。其次，该层定义了平台集成管理功能，通过此功能将小粒度的基本功能模块根据平台层的业务需求进行集成，为系统上层提供可靠的功能服务及高质量数据。平台层用于对数据中心数据进行高效的管理和利用，需要研发一系列的应用管理软件，通过分别调用模块层不同的功能集成模块来实现。应用层是定义了数据中心与表示层的功能接口，用户通过应用层根据不同的数据需求设计相应的软件访问各个平台提供的业务接口，在获得相应的组织机构授权后获得数据中心所提供的功能服务。表示层将通过B/S模式（网站）实现同各类用户间的交互。

图2 数据中心软件系统层次结构

4 系统运维管理

数据中心运维管理，是一个数据中心的基础设施建设完成之后，整个中心处于运行状态时对运行环境（包括基础设施、数据库、应用系统等）进行的维护与管理，包括应用系统的运维管理、商品型应用软件管理、开发型应用软件管理,、软件维护及补丁管理、安全管理等

数据库运维管理是数据中心运维管理工作的重中之重，大量数据的存储、共享、访问和修改都是通过数据库系统来实现，数据库作为信息的聚集体是数据中心的核心，所以对数据库进行管理和维护，保证数据的安全性、完整性、有效性是数据库运维的关键。

一个完备的运维管理系统能够24×7全天候检测网络、服务器、数据库、各种软件系统及硬件设施，及时发现可能出现的问题，并通过有效方式报告给运维管理人员，以便运维管理人员可以及时排除故障，避免造成重大损失。同时在日常运维过程中，运维人员还应根据数据中心需求的变化或功能扩展的需要或外界环境的变化等，不断更新数据中心的维护计划并予以实施。

5 真实世界医学伦理

现代医学伦理最基本的伦理学原则为：病人利益第一、尊重病人、公正。病人利益第一这个原则要求医务人员不仅在主观上、动机上，而且在客观上、行动效果上对病人确有助益，又不伤害病人，即有义务不去有意地或因疏忽大意而伤害病人。尊重病人首先是尊重病人的自主权利（有权利就关于自己的医疗问题作出决定），这一原则要求，医务人员或研究人员在试验或实验前取得受试者的知情同意。受试者在作出接受实验的决定前，应知道实验的性质、持续时间和目的、方法和手段、可能发生的不方便和危害，以及对他的健康和个人可能产生的影响。公正的形式原则指在形式上要求对在有关方面相同的人要同样对待，对在有关方面不同的人应该不同对待。这些有关方面可以是个人的需要、能力、已经取得的成就，或已经对社会作出的贡献、对社会可能作出的潜在贡献等，公正原则在讨论医疗卫生资源的宏观分配和微观分配时十分重要。

真实世界医学伦理既要遵循现代医学伦理的基本原则，同时也要充分考虑和医疗同步进行并通过数据和受试者（患者）联系的独特性[12]。在这个原则的指导下，依托医院伦理平台（湖北省中医院伦理委员会通过了SIDCER认证），开展真实世界医学伦理工作。制定肝病研究型门诊患者就诊知情同意书，并通过医院伦理审查，对于同意签署知情同意书的患者，留取样本进生物样本库，并联合健康管理中心进行健康档案建立与随访，定期进行结局评估。

6 真实世界中医肝病临床研究体系的应用

真实世界中医肝病临床研究体系，是以共享系统为基础，以数据利用为核心技术，数据集成为关键环节，通过建立有效的组织管理措施，对肝病患者进行长期的健康管理随访工作，为患者提供病情监控、健康宣教，实现动态监控，帮助患者学会自我管理，提升自我效能，提高生活质量[13]。同时，充分利用生物样本资源库，进行应用基础研究。

目前，我们已经相继开展了基于共享系统的慢性乙型肝炎及其相关疾病（肝硬化、肝癌）证治规律研究、基于毒痰瘀虚理论的中医药治疗肝硬化的疗效比较数据挖掘研究、基于共享系统的队列研究、基于共享系统的回顾性研究、基于生物样本库的真实世界中医临床研究、基于真实世界的病例对照研究、基于共享系统的疾病预测模型研究等。

7 讨论

肝病研究型门诊建设，以真实世界中医临床科研范式为理论指导。真实世界中医临床科研范式的中心内容是“以人为中心，以数据为导向，以问题为驱动，医疗实践与科学计算交替，从临床中来，到临床中去”[14]，其本质就是通过临床研究，实现“从临床中来，到临床中去”，因此构建临床研究体系，是将这一理论进行实践的有力保证。

根据研究型门诊“临床医疗、临床科研、健康管理”的三大功能，我院研究型门诊成立三大中心，即临床研究中心、健康管理中心、特色诊疗中心，以实现研究型门诊的常态化运作，临床研究才得以持续性发展。临床研究中心建设是研究型门诊建设的核心，特色诊疗中心与健康管理中心为临床研究中心提供了支撑条件，是研究型门诊构建必不可少的部分，“三个中心”涵盖了研究型门诊建设的基本内容，体现了中医临床科研范式的基本特征。

共享系统是基于临床科研一体化理念，利用现代信息技术，在标准化、规范化的基础上，充分整合计算机、数理统计、数据挖掘、人工智能等方法构建的中医临床研究的技术平台[15]。基于这一概念，我院在研究型门诊构建过程中形成了我们的临床研究体系：①将术语、模板、方案的研究内容进行标准规范研制，并研发标准信息管理系统，成立标准规范中心；②构建了数据管理室、数据采集室、数据挖掘室及系统运维室；③结合国家中医药管理局2013年“中医药防治重大疑难疾病临床服务能力建设项目”关于数据分中心建设的要求，成立“湖北省中医临床数据中心”；④进一步整合结局评估与医学伦理的建设内容，最终形成临床研究体系。

数据中心是对原有的多个分散的单位数据进行大规模的合并，实现数据存放与管理的高度集中。医学数据中心是数据中心的真子集，是指在一个相对集中的环境中构建一个以存储和处理疾病人群临床诊断治疗信息为核心，覆盖较多学科领域，面向区域内主要的临床医疗机构、卫生行政主管部门和社会公众的医学数据资源共享平台。区域性医学数据中心的建设必须以病人为核心，采用先进的计算机技术与网络技术，建成一个结构合理、网络互通、功能完善、技术先进、实用方便的医疗卫生信息共享平台，成为既能满足区域内各级医疗机构临床、科研、教学与管理等的需要，又能适应社会各阶层需求的信息交流中心、信息管理中心与信息服务中心[16]。

临床结局是指对健康状态或疾病状态在一定时间点上进行测量的结果，可以用一系列的测量指标来表达。评估就是明确干预措施所改善的是哪个层面的结局以及改变的量。结局评估是当前国内外研究的热点，其必须从病人的观点出发，树立新观念和使用恰当的评估工具，把以病人为中心的结局作为结局整体的特有部分进行评价。开展临床结局评估具有重要的现实意义[17]：①评价临床疗效，如病死率、治愈率、缓解率、复发率、不良反应率、生存率等；②比较不同方法治疗同一疾病时，哪种安全性最好，效果最优；③比较同一疾病不同治疗方法的投人和产出比，从而确定哪种方法更经济，以减少患者经济负担；④调查患者满意度，提高医疗服务水平；⑤提供防治的决策依据，如精神心理因素不仅影响着乙肝发展和预后,也直接关系到药物疗效的好与差；⑥评价患者生存质量。

“共享系统”是中医临床研究的核心，其与标准规范、数据中心、临床结局评估、临床医学伦理等共同构成了真实世界中医临床研究体系。真实世界中医临床研究体系的构建是为了更好的开展中医临床研究，如病例对照研究、队列研究、证治效规律研究、名老中医经验传承研究等。真实世界中医临床研究体系是实现大数据的平台，是最能挖掘中医药自身发展规律的方法，是未来医学尤其是中医药发展的必然趋势。

2011年，由国家科技部、卫生部等10个部门联合制定的《医学科技发展“十二五”规划》提出了医学科技发展遵循“自主创新、重点前移、重心下移、加强转化、系统整合”五项原则，并提出了医学发展向健康促进转变、组织模式向协同研究转变、医疗服务向整合集成转变、产业发展向自主创新转变的要求，这就要求医院必须要向研究型医院进行转型。那么如何构建研究型医院，或者说研究型医院的模式是什么，则是我们面临的实际问题。我院在国家中医临床研究基地建设过程中，探索了肝病研究型门诊构建模式并进行实践，尤其是完善了临床研究体系建设，或许为研究型医院的构建寻找到了一种有效的模式。

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Construction and application of clinical research on liver disease of the real-world TCM

Huikun Wu1,2,Xiaodong Li1,2,Meng Ren1,2,Tangqing He1,2,Chenxia Lu3,Dengying Yan3
(1.Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430061,China;2.Hubei Province Academy of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430074,China;3.Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430065,China)

Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine established research outpatient clinics tocontribute to the major disease-entity research conducted by the National Traditional Chinese Medicine ClinicalResearch Base and to the construction of the National Traditional Chinese Medicine Treatment and ClinicalResearch Information Sharing System.With a view of developing a“real-world traditional Chinese medicineclinical research paradigm,”these clinics explored the mode ofclinical research on liver disease of the real-world TCM from theaspects of clinical research,health management,and characteristics diagnosis and treatment.

shared system，real world，clinical research，Clinical research system of Chinese medicine liver disease

10.11842/wst.2017.07.011

R-33

A

2017-03-11

修回日期：2017-07-15

＊ 国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题（JDZX2012051）:中医治疗慢性乙型肝炎真实世界效果比较研究，负责人:李晓东。

＊＊ 通讯作者：涂远超，主任医师，硕士生导师，主要研究方向：中医药临床研究方法学研究。

（责任编辑：张 静，责任译审：王 晶）