基于数据挖掘探讨吴寿善治疗慢性乙型病毒性肝炎用药规律＊

卢晨霞，李晓东，吴辉坤＊＊，吴寿善

（1.湖北中医药大学 武汉 430065；2.湖北省中医院 武汉 430061；3.湖北省中医药研究院 武汉 430074）

基于数据挖掘探讨吴寿善治疗慢性乙型病毒性肝炎用药规律＊

卢晨霞1，李晓东2,3，吴辉坤＊＊2,3，吴寿善2,3

（1.湖北中医药大学 武汉 430065；2.湖北省中医院 武汉 430061；3.湖北省中医药研究院 武汉 430074）

目的：基于中医医疗与临床科研信息共享系统，运用数据挖掘技术探讨湖北中医大师吴寿善教授中医药治疗慢性乙型病毒性肝炎的用药规律。方法：应用结构化电子病历采集767例吴寿善接诊慢性乙型病毒性肝炎门诊患者的临床资料，通过数据集成、汇交、整合后，利用数据分类、关联、聚类规则方法对临床资料进行分析。结果：①确定259个处方中药物的使用频次前五位药物分别是茯苓、茵陈、陈皮、丹参、连翘；②药物配伍方面，关联度最高的配对分别为茯苓-甘草-白术、茯苓-丹参-白术、茵陈-茯苓-甘草等；③挖掘核心处方时，发现蒿芩清胆汤、大安丸、半夏白术天麻汤等经典方加减使用频次最高。结论：通过数据挖掘方法，我们发现吴寿善教授以中医药治疗慢性乙型病毒性肝炎在治则治法上，主要从毒痰瘀虚进行辨证施治。

毒痰瘀虚 用药规律 数据挖掘 慢性乙型病毒性肝炎

吴寿善教授，湖北省中医院肝病科教授、主任医师，湖北中医大师，第三批全国名老中医专家学术经验师承导师，从医50余载。通过长期的临床积淀，湖北省中医院肝病研究型门诊在治疗慢性乙型肝炎方面有着较好的临床疗效和丰富的经验。因此，本研究以吴老2012年7月-2016年8月门诊收治慢性乙型病毒性肝炎病例为样本，按照数据挖掘的程序、规则和基本方法进行处理，探讨吴寿善中医药治疗慢性乙型病毒性肝炎的用药规律。

1 临床资料

1.1 一般资料

全部病例均来源于湖北省中医院2012年7月-2016年8月诊断为慢性乙型病毒性肝炎的吴寿善门诊接治患者，共767例，其中259例有中药处方数据。中医药药材均由华润三九医药股份医药公司出产。

1.2 纳入标准

湖北省中医院HIS系统里明确诊断为慢性乙型病毒性肝炎且使用过中医药治疗的吴寿善门诊接治患者。

1.3 排除标准

使用西药、中成药治疗或收治入院治疗的其他慢性肝病患者。

2 研究方法

2.1 数据采集

以结构化电子病历模板录入各项患者临床资料及用药数据后，以中医肝病基本临床术语为基础进行两次质量控制，对其核查以发现数据的缺漏，返回病历系统中查找并补齐。

2.2 数据集成

对医院结构化电子病历、医院信息系统等系统进行集成与汇交。

2.3 数据利用（ETL）

通过数据清洗、转换、整合等处理流程后，按照预先已设定的数据仓库模型，将数据加载到数据仓库中去[1-2]。毒痰瘀虚的分类规则基于“十二五”全国高等中医药院校规划教材《中药学》药物功效与性能分类[3]。

2.4 数据挖掘分析与统计方法

主要的采用数据分析方法为描述性分析、关联和聚类分析，利用SPSS17.0软件，对中药使用频率、配伍规律、核心处方进行了统计分析。

3 结果

3.1 总体用药频次

提取中药处方共计259个，运用中药共计194味，用药频次前10名的中药属“毒”药范畴的有：茵陈（266）、连翘（121）、白花蛇舌草（157）、黄芩（107）；属“痰”药范畴的有：陈皮（208）、车前子（107）、半夏（78）；属“瘀”药范畴的有：丹参（154）；属“虚”药范畴的有：茯苓（233）、白术（89）（结果见表1）。

表1 吴寿善治疗慢性乙型肝炎中药用药频次分布表（2012年7月至2016年8月）

3.2 总体用药配伍规律

使用Microsoft SQL Server 2008提供的数据挖掘平台SQL Server Business Intelligence Development Studio对吴老门诊接治慢性乙型病毒性肝炎全部中药进行关联规则分析，如表2和图1所示，设置支持度为10，置信度为0.8，获得147个频繁项集，41条规则及药物网络关联规则。

表2 吴寿善治疗慢性乙型肝炎药物中关联规则在前10位的分布情况

图1 吴寿善治疗慢性乙型肝炎药物网络关联图

3.3 核心处方提取

按照关联规则分析方法，设置支持度为0.1，置信度为0.8，当配对药物达到5个以上时，发现有一组药物反复出现在各个配对药物中，本次关联分析得出的这组药物为丹参、陈皮、茵陈、甘草、白术、茯苓、枳壳、白术、半夏，具有清热解毒、化痰散结、祛瘀行气、扶正的功效，或许成为从毒痰瘀虚论治慢性乙型病毒性肝炎的核心处方。寻找经典方或古医籍方作为核心处方或基础处方在临床中的运用情况，将“十二五”规划教材《中医内科学》附录里所载的处方作为核心处方来源，将其与全部1 549首处方数据进行匹配，设置相似度≥75%以上，统计其出现频次，频次与成为核心处方的可能正相关，结果见表3。

4 讨论

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的传染性疾病，全世界约有20亿人口感染过乙肝病毒，每年约有50万至120万人死于慢性乙型肝炎、肝纤维化及肝细胞癌等并发症，严重危害着人类健康，其治疗疾病的时程与费用较高，因此导致病患经济负担沉重[4]。

在中医方面将慢性乙肝归属于“黄疸”、“胁痛”、“肝瘟”等范畴，中医于防治慢性乙型病毒性肝炎已有长时间的发展，中医治疗是以中医辨证结合现代医学，来抑制清除病毒及调节身体免疫功能，在合理辨证的基础上治疗慢性乙型肝炎可起主导作用，目前在改善肝功能、抗肝纤维化、保护肝细胞、减轻症状等方面均有重要作用，且具有独特的优势[5]。

吴教授认为慢性乙型病毒性肝炎属于温病范畴，乙型肝炎病毒（HBV）在中医通常被称为湿热疫毒，其发病特征为伏邪致病，如吴又可言“凡邪所客，有行邪，有伏邪……先伏而后行”。病理性质为本虚标实，虚实夹杂，又因病程长，病势缠绵难愈，易形成痰浊、血瘀等病理产物。

表3 吴寿善治疗慢性乙型肝炎古方用药频次分布表

4.1 主要药物分析

聚类分析是根据事物本身潜在的特性从而对研究对象进行分类的方法。通过聚类把一个数据集合中的个体按照某种相似性归成若干类别，使其“物以类聚”生成一系列有意义的子集[6]。本研究通过聚类将吴寿善治疗慢性乙型病毒性肝炎的用药归纳为毒、痰、瘀、虚四类，发现“毒”药使用占比最多，如茵陈、白花蛇舌草、连翘、黄芩。这类药多为苦寒性质，既可祛除湿热疫毒，又能燥湿化痰，使痰浊无以化生，气机运行通畅。茵陈，味苦，微寒，归脾、膀胱经，利水道而泻湿淫，消瘀热而退黄疸。白花蛇舌草，首载于《广西中药志》，味苦，微甘，寒，入心、肝、脾三经，功清热解毒，活血利尿。连翘，味苦，性微寒，入心、肝、胆、胃、三焦、大肠六经。连翘可泻六经治血热，散诸肿之疮疡，《长沙药解》言：“清丁火而退热，利壬水而泻湿”。黄芩，味苦，平，“细实而坚者，泻大肠火，养阴退阳，滋化源，除热于膀胱”。有研究报道茵陈蒿中绿原酸具有防治肝纤维化作用，能促进HSC凋亡，抑制I型和Ⅲ型胶原蛋白的表达，阻止肝组织胶原的产生和沉淀，降低肝脏损伤的程度，减轻肝纤维化[7-8]。白花蛇舌草具有抗肿瘤、抗菌、免疫抗炎、抗化学诱变、抗氧化和调节中枢神经系统等作用。白花蛇舌草可以增强抗病毒的针对性，减轻慢性乙型病毒型肝炎因持续用某些药物太长而产生的变异，使抗病毒中药和相关因子都能够随血液循环到各器官中，发挥抗病毒作用和阻止脏器微观病变，从而保护各器官的正常形态和功能[9]。研究发现白花蛇舌草、具有较强抑制HBV的作用[10]。近年来研究表明,黄芩对化学物品、药物、食物、病毒感染、创伤等多种原因引起的肝损伤有良好的保护作用，其作用机制包括抗氧化、清除氧自由基、调节细胞因子水平、影响肝细胞色素酶系统及蛋白质硝基化过程等[11]。

4.2 药物配伍关系及核心处方分析

在探索药对或药组规律时，应结合关联规则中支持度、置信度来考虑，通过关联规则挖掘的所得结果看出，3种及以上药物配伍如茵陈-茯苓-陈皮-连翘，茵陈-陈皮-白花蛇舌草基本体现了“毒痰瘀虚”的诊疗思路，治以解毒利湿兼顾理气健脾。两对药的配伍常以茵陈-茯苓、丹参-陈皮、蒲黄-五灵脂。吴教授治疗慢性乙型病毒性肝炎有经典的药对，如茵陈-茯苓。茯苓味甘，气平，归肺脾经，可利水燥土、泻饮消痰，使脾胃健运，肝木和平。茵陈苦寒，可利水道、泻湿淫，两药相配，可解毒利湿，顾护脾胃，核心处方居首的蒿芩清胆汤亦有该药对的配伍。茯苓-白术，白术甘而除湿，为脾家要药。两药相合，增强补脾开胃，利水燥湿之功，则可胃气充足，脾气健旺而不受邪，为补虚药的常用药对。此外，解毒以白花蛇舌草-茵陈、茵陈-黄芩；活血以丹参-陈皮，蒲黄-五灵脂：补虚以茯苓-白术。

从表2可以看出，基础处方解毒可用蒿芩清胆汤加减，活血可用温经汤加减，化痰可用半夏白术汤、枳实消痞丸、枳实导滞丸加减，补虚可用健脾丸、香砂六君子汤、六君子汤加减。

本研究在“真实世界中医临床研究范式”理念的指导下，通过数据挖掘方法对湖北省中医院肝病研究所吴寿善教授以中医药治疗慢性乙型病毒性肝炎的用药规律进行数据挖掘，发现吴教授中医药治疗慢性乙型病毒性肝炎有明显规律可循，并且在治则治法上，主要从毒痰瘀虚进行辨治。

1 刘保延,谢琪,史华新,等.构建真实世界临床研究技术平台的组织管理策略.中医杂志,2013,24:2071-2075.

2 谢琪,江丽杰,刘保延,等.开展真实世界中医药效果比较研究的关键问题及对策的探讨.世界中医药,2014,01:28-31.

3 吴辉坤.基于数据挖掘从毒痰瘀虚治疗肝炎肝硬化的用药规律与效果比较研究.武汉:湖北中医药大学博士学位论文,2015.

4 张随涛.疏肝健脾解毒法对慢性乙型病毒性肝炎(肝郁脾虚挟湿热证)IFN-γ影响的临床研究.黑龙江:黑龙江中医药大学硕士学位论文,2012:5-6.

5 王宝恩.当前肝纤维化研究的若干动向.中华肝脏病杂志,2006,14(3):167.

6 张颖,杨钧.数据挖掘在中医药研究中的应用.辽宁中医药大学报,2008,10(3):153-154。

7 戚晓渊,史秀灵,高银辉,等.绿原酸抗肝纤维化作用的研究.中国实验方剂学杂志,2011,17(15):139-143.

8 黄伟炜,陈一明,宫晓光,等.绿原酸对阻塞性黄疽大鼠肝纤维化的治疗作用及其机制.环球中医药,2012,5(8):561-565.

9 何泽民.中医辨治乙型肝炎病毒携带者的思路与方法.中医杂志,2004,45(4):301-303.

10雍履平.中医治疗乙型肝炎后失代偿性肝硬化用药思路.中医杂志,2005,46(12):940-941.

11章宝燕,林拥华,林志强.黄芩研究进展.中国中医药信息杂志,2014,21(12):129-130.

Drug Laws of Chinese Medicine Treatment of Chronic Hepatitis B Virus by Wu Shoushan Based on Data Mining

Lu Chenxia1,Li Xiaodong2,3,Wu Huikun2,3,Wu Shoushan2,3
(1.Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430065,China;2.Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430061,China;3.Hubei Province Academy of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430074,China)

This study was aimed to explore the treatment regularity of chronic hepatitis B virus by the famous traditional Chinese medicine(TCM)Professor Wu Shoushan in Hubei province on the basis of the Clinical Research Information Integration of TCM.Clinical data were collected from 767 outpatients with chronic hepatitis B virus and analyzed by classification,association and clustering,according to data integration,remittance and integration.The results showed that from herbs used in 259 prescriptions,the top 5 frequently used herbs were poria,capillaris,dried tangerine peel,salvia and forsythia.In the aspect of herbal combination,the herbal pairs with the highest associations were poria-licorice-atractylodes,poria-salvia-atractylodes,capillaries-poria-licorice,and etc.In the data mining of core prescription,the modified classic prescriptions with the highest frequency were the Hao-Qin Qing-Dan decoction,Da-An pill,and Ban-Xia Bai-Zhu Tian-Ma decoction.It was concluded that through the data mining method,we found that the TCM syndrome differentiation rules and methods of Professor Wu Shoushan in the treatment of chronic hepatitis B were mainly from toxin,phlegm,stasis and deficiency.

Toxin,phlegm stasis and deficiency,drug laws,data mining,chronic hepatitis B

10.11842/wst.2017.07.014

R-33

A

2017-05-22

修回日期：2017-06-20

＊ 国家中医药管理局（国中医药人教发[2014]20号）：全国名老中医药专家吴寿善传承工作室建设项目，负责人：吴辉坤。

＊＊ 通讯作者：吴辉坤，湖北省中医院肝病研究所，副主任医师，博士学位，研究方向：中医药防治结石及肝胆病的研究。

（责任编辑：郭嫦娥，责任译审：王 晶）