中医药调节肝硬化肠道微生态研究进展

刘业方+李钰+王小莉+王建+吴文军+郭尹玲

摘要：肝硬化是临床常见的慢性进行性疾病，也是慢性肝病发展的终末阶段。肠道菌群是目前研究的热点，肠道菌群的失调引起的各种因素的发生改变可能促进或加重肝硬化，引起肠源性内毒素血症，导致自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症出现。中医药能够有效的改善肝硬化肠道菌群的失调，目前对调节肠道微生态治疗肝硬化的文献较少，缺乏系统性的总结，笔者就目前研究现状做单味中药、中药复方治疗肝硬化微生态进行综述。

关键词：肝硬化；肠道微生态；中医药

中图分类号：R256.49文献标志码：A文章编号：1007-2349（2017）09-0076-03

【Abstract】Cirrhosis is a common chronic progressive disease， and also the end stage of the development of chronic liver disease. Intestinal flora is the hot spots of current study. The changes of various factors caused by intestinal flora imbalance may promote or aggravate cirrhosis， thus causing intestinal endotoxemia， leading to spontaneous peritonitis and hepatic encephalopathy and other concurrent diseases. Traditional Chinese medicine can effectively improve the intestinal flora imbalance of cirrhosis， but the current literature of intestinal microecological treatment of cirrhosis is less and lack of systematic summary. The author makes a summary of the current intestinal microecological treatment of cirrhosis by studying single herb and compound treatment of traditional Chinese medicine.

【Key words】cirrhosis， intestinal microecology， traditional Chinese medicine

在人體肠道中存在着被称为“肠道微生态系统”的一个巨大微生物群。在人体处于异常状态时，肠道菌群会出现变化，即“肠道微生态失调或菌群失调”，它是由微生物本身、宿主及宿主外环境等多种因素综合作用形成的[1]。

我国是HBV感染的高流行区，我国现有慢性 HBV感染者仍多达9300 万人，其中约2000-3000万为仍需治疗的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB），100万已发展为肝硬化，30万已进展成原发性肝细胞癌[2-4]。肠道和肝脏有共同的胚胎起源即前肠，在解剖学与生物学功能上，两个器官通过门静脉相互关联，门静脉中有来自肠道的一系列细菌产物食物抗原及环境毒素等。基于此，1998年Marshall提出“肠-肝轴”概念，即肠道遭受打击后，一方面肠屏障功能受损，肠道内细菌和内毒素大量进入门静脉系统；另一方面，肝脏内的巨噬细胞（枯否细胞）等被这些内毒素激活，释放一系列炎性因子，各种细胞因子炎症介质之间相互作用，进一步造成肝、肠道黏膜及远隔器官损伤。

此外，肠道细菌过度生长（SIBO）、肠道通透性增加、管腔因素促使肠道屏障功能发生改变等因素均可能促进或加重肝硬化，引起肠源性内毒素血症，导致自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症出现[5-6]。大量实验研究表明肝病的发生发展与人体肠道微生态的变化密切相关肠道菌群失调是其发生和发展的重要机制之一[7]。宏基组研究揭示了随着肝病严重程度的变化会出现齿双歧杆菌等数量增加，发酵乳杆菌等数量减少以及毒力基因的多样性指数上升等规律[8-9]，Baure等[10]报道肝硬化患者内毒素血症与肠道微生态失衡及肠道革兰阴性兼性厌氧菌过度生长有密切的关系。Sztrymf等[11]研究发现，伴有较高肠道细菌易位率的肝硬化大鼠，其肝肺综合征发生率也高。肝硬化患者的肠-肝屏障受损后，肠道内菌群失调时，可加剧肝功能障碍、门脉高压症、肝性脑病和肝肾综合征的发生，从而影响肝硬化预后[12]。因此，有效改善慢性肝病患者肠道微生态状况，进一步揭示其发生、发展的规律和机制，探索适当的干预手段和治疗措施显得尤为中药。

1西医治疗肝硬化微生态

近年来的研究结果显示，恢复肠道菌群平衡以及维持肠道屏障的功能对于慢性肝脏疾病的治疗具有重大意义。肠道菌群失调与肝损伤两者之间存在着密切的联系，恢复肠道菌群平调，维持肠道屏障的完整性，抑制产生内毒素的数量等异常，对于肝硬化的治疗具有重要意义。因此，肠道微生态调节治疗可作为肝硬化患者综合治疗中不可或缺的一个方面。微生态制剂是调节菌群有效药物，目前临床最常用的益生菌是乳酸菌，包括乳酸杆菌、肠球菌和双歧杆菌等[13-14]，其中乳酸杆菌是成人和儿童中研究最为广泛的益生菌微生物[15-16]。在调节菌群的同时，亦可以减轻肝硬变时细胞损伤及细胞器变形程度，改善肝硬化患者的症状，同时对于肝硬化的并发有一定的防治作用[17-18]。此外，除微生态制剂外乳果糖可促进双歧杆菌和乳杆菌增殖，改善肠道营养环境，降低炎症因子，改善肝功能[19]。

2中医药治疗肝硬化微生态

中医药治疗肝病有着系统的中医理论基础和大量宝贵的临床经验。在祖国医学中，慢性肝病可笼统归属“黄疸”、“胁痛”、“痞满”等范畴。《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。《医学入门·脏腑》曰：“心与胆相通，肝与大肠相通，脾与小肠相通……此合一之妙也。”故中医肝与脾、肝与大肠的关系都非常密切。大量文献表明纠正肝硬化的微生态问题多以此方面为主。endprint

有研究显示大黄能够提高肠道有益菌数量、降低有害菌数量及降低血清炎症细胞因子水平等纠正肝硬化患者肠道菌群[20-21]。肠微生态是目前研究的热点，肝硬化作为一种严重的疾病，有效的单味中药及中药提取物对肝硬化肠道菌群的研究较少，需要进一步的基础及临床研究开展。

姜春燕等[22]运用中药复方通腑颗粒（厚朴、大黃、木香、陈皮、黄芪、当归等）口服治疗肝硬化失代偿期肠道菌群失调患者发现，能够有改善肠黏膜屏障功能、降低血浆内毒素水平的作用，该方以清热解毒、舒肝理气、补气养血为主要功效。贾德兴等[23]利用芪黄口服液（熟大黄、黄芪、木香等）治疗肝硬化肠道菌群紊乱患者发现，该方能改善肠道菌群比例，显著降低血浆内毒素水平等。范才波等[24]通过观察柴芪承气汤（柴胡、黄芪、当归、党参、白术、丹参、大黄、枳实、厚朴等）对肝硬化患者肠屏障功能障碍的影响中发现，其能改善肠黏膜血供，降低肠黏膜通透性，改善肠屏障功能等，该方具有健运脾气的功效[24]。许维丹等[25]通过观察扶脾调肝汤（柴胡、当归、枳实、白芍、白术、砂仁、黄芪、山药、茯苓、神曲等）配合针灸天枢穴对肝硬化患者肠道微生态的干预作用研究中，得出治疗组腹胀、腹泻、腹部不适症状明显改善，血浆内毒素水平下降，乳酸杆菌、双歧杆菌数量明显升高，该方具有健脾助运、调肝理血功效。肝脾舒（虎杖、生白术、枳实、当归、广郁金等）对肝硬化大鼠血浆内毒素有调节作用，该方具有清肝实脾的功效[26]。复方金三莪（郁金、三棱、莪术等）有明显的抗肝硬化疗效，同时阻止了肠通透性的增加，减少了肠源性内毒素血症的发生，该方具有破血化瘀、软坚散结、行气通络的功效[27]。香连平胃散（陈皮、厚朴、苍术、木香、黄连、甘草等）可降低所观察肝硬化小肠细菌过度生长患者的小肠细菌，防止二重感染加重肝脏负担，该方具有燥湿健脾，和胃行气，清热解毒的功效[28]。由大黄、金银花、丹参等组成的解毒灌肠液（大黄、金银花、蒲公英、丹参、赤芍、白头翁、枳实、厚朴等）对肝硬化家兔内毒素血症有显著的保护作用，该方具有清热解毒、通里攻下、活血化瘀等[29]。正肝汤（太子参、生黄芪、白术、茯苓、当归、丹参、赤白芍、柴胡、鳖甲等）能显著减轻肝硬化大鼠肝脏中的胶原沉积以及肠黏膜损伤，改善内毒素血症以及肠道细菌移位，该方具有补气健脾，养血活血，活血化瘀的功效[30]。

综上所述，肠道菌群与肝硬化有着重要关系。肠道菌群失调与肝硬化发生发展两者之间存在着密切联系，维持肠道屏障的完整性，抑制产生内毒素的数量等对于肝硬化的治疗具有重要意义。目前已经证实中医药在肠道微生态调节治疗有必要作为肝硬化患者综合治疗中不可或缺的一个方面。但肠道菌群与肝硬化相互作用机制尚不确切。发挥中草药的优势纠正失调的菌群结构，预防肠道菌群失调的相关疾病的发生，将为临床上诊疗提供新的思路。

参考文献：

[1]李琦，寿张飞.肠道微生态与肝、肾疾病的相互影响[J].复旦学报（医学版），2013，40（3）：375-378.

[2]Rosa Zampino，Adriana Boemio，Caterina Sagnelli，Loredana Alessio，Luigi Elio Adinolfi，Evangelista Sagnell-i，Nicola Coppola.Hepatitis B virus burden in developing countries[J].World J Gastroenterol.2015，21（42）：11941-53.

[3]Changtai Zhu，Yulu Gao，Lihui Jiang，Baoqiong Ding，and Yongning Sun.Better plans and more powerful ev-idence are needed in the research and treatment of chronic hepatitis B in China[J].Int J Clin Exp Med.2015，8（12）：22030–22038.

[4]贾继东.为进一步提高我国乙型肝炎临床科研水平而努力[J].临床肝胆病杂志，2015，31，（4）：481-482.

[5]Bajaj JS，Heuman DM，Hylemon PB，et al.altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications[J].J Hepatol.2014 May；60（5）：940-7.

[6]Wiest R，Lawson M，Geuking M.Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis[J].J Hepatol.2014 Jan；60（1）：197-209.

[7]李坤，沈天白，李莹.肠道菌群与慢性肝病的研究进展[J].中西医结合肝病杂志，2014，06：377-380.

[8]Kwak DS，Jun DW，Seo JG，et al.Short-term probiotic therapy alleviates small intestinal bacterial overgrowth，but does not improve intestinal permeability in chronic liver disease[J].Eur J Gastroenterol Hepatol.2014 Dec；26（12）：1353-9.

[9]Chen Y，Yang F，Lu H，Wang B，et al.characterization of fecal microbial conmmunities in patients with liver cirrhosis[J].Hepatology.2011 Aug；54（2）：562-72.endprint

[10]Bauer TM，Schwacha H，Steinbrückner B，et al.Small cirrhosis is associated with systemic endotoxemia[J].Am J Gastroenterol.2002 Sep；97（9）：2364-70.

[11]Sztrymf B，Libert JM，Mougeot C，et al.Cirrhotic rats with bacterial translocation have higher incidence and severity of hepatopulmonary syndrome[J].2005，20（10）：1538-1544.

[12]刘春光，毛德文.肠道菌群失调与肝硬化[J].现代中西医结合杂志，2014，23（26）：2959-2961.

[13]李斌，何伟锋，许岸高.肝硬化肠道微生态失衡及益生菌的应用[J].广东医学，2012，33（7）：1017-1020.

[14]张澍田，赵海英.微生态调节剂对肝硬化肠屏障改变的干预作用[J].中华医学杂志，2005，85（39）：2742-2743.

[15]范学工，黄燕.微生态制剂的临床应用[J].中国实用内科杂志，2002，22（11）：691-693.

[16]周红宇，周国华.一氧化氮和内毒素在肝硬化并发症发病中的机制及益生菌的干预作用研究进展[J].疑难病杂志，2011，10（7）：560-562.

[17]刘东红.微生态制剂的进展与临床应用评价[J].中国医院用药评价与分析2006，6（3）：139-142.

[18]原慶，王惠吉.微生态制剂对肝硬化并发症的治疗作用[J].北京医学，2005，27（2）：115-117.

[19]王恒庆.乳果糖及促肠动力药对失代偿肝硬化肠源性肠道菌群失调及内毒素的影响[J].安徽医学.2014，35（7）：967-968.

[20]张永华，潘锋，蔡龙，等.大黄对肝硬化患者肠道微生态及血清细胞因子的影响[J].浙江中西医结合杂志，2007，17（12）：731-766.

[21]姬志伟，罗连城，解基良，等.大承气冲剂和大黄的体外抑菌作用[J].中国中西医结合外科杂志，2003，9（6）：451.

[22]姜春燕，王宝恩，陈丹，等.中药复方通腑颗粒对失代偿期肝硬化患者肠粘膜屏障的保护作用[J].中国中西医结合杂志，2008，28（9）：784-787.

[23]贾德兴，许蕾，苏芬，等.芪黄口服液治疗肝硬化患者肠道菌群紊乱的临床研究[J].中国中西医结合杂志，2001，21（7）：495-497.

[24]范才波，罗云，谢志翔，等.柴芪承气汤对肝硬化肠屏障功能障碍的影响[J].重庆医学，2012，41（23）：2355-2357.

[25]许维丹，叶伟东.扶脾调肝汤配合针灸天枢穴对肝硬化患者肠道微生态干预作用的研究[J].山东中医杂志，2009，28（5）：302-304.

[26]刘晓琳.肝脾舒对肝硬化大鼠内毒素血症的影响[J].中国实用医药，2015；10（9）：288-289.

[27]王鲁文，宋仕玲，张全荣，等.中药复方“金三莪”对肝硬化患者肠通透性的影响[J].现代中西医结合杂志，2006；15（4）：426-428.

[28]许梓萌.香连平胃散加减对肝硬化患者小肠细菌过度生长的影响[D].河南中医学院，2014.

[29]马羽萍，张殿增，张新昀，等.解毒灌肠液干预肝硬化家兔内毒素血症的实验研究[J].陕西中医，2012；33（11）：1558-1561.

[30]陈建永，施琳琳，徐虹，等.正肝汤对肝硬化大鼠内毒素血症以及肠道细菌移位的影响[J].中华中医药学刊，2016，34（8）：2003-2006.endprint