比索洛尔联合羧甲司坦治疗慢性阻塞性肺疾病的有效性及安全性

白 芸，龙启福

·药物与临床·

比索洛尔联合羧甲司坦治疗慢性阻塞性肺疾病的有效性及安全性

白 芸，龙启福

目的分析比索洛尔联合羧甲司坦治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的有效性及安全性。方法选取2015年1月—2016年6月青海省人民医院收治的COPD患者96例，按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组48例。对照组患者给予羧甲司坦治疗，观察组患者给予比索洛尔联合羧甲司坦治疗；两组患者均连续治疗6个月。比较两组患者临床疗效，治疗前后血清C反应蛋白(CRP)和淀粉样蛋白A(SAA)水平、动脉血气分析指标〔包括动脉血氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2)〕及肺功能指标〔包括第1秒用力呼气容积(FEV1)和第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)〕，并观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。结果两组患者临床疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前血清CRP和SAA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后血清CRP和SAA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论比索洛尔联合羧甲司坦治疗COPD安全有效，能有效抑制炎性反应，改善患者氧合能力及肺功能。

肺疾病，慢性阻塞性；比索洛尔；羧甲司坦；治疗结果

慢性阻塞性肺疾病(COPD)早期会影响患者呼吸功能，如不及时予以有效措施治疗可导致呼吸衰竭、肺源性心脏病等，危及患者生命安全[1]。据调查显示，全球范围内40岁以上人群COPD患病率为9%～10%，已引起医学界广泛关注。目前，COPD的发病机制尚未完全明确，临床治疗以缓解并改善患者呼吸功能为主，却忽视了COPD患者高二氧化碳血症及低氧血症所致的血流动力学改变[2]。临床研究显示，COPD患者呼吸功能长期受影响可引起心功能损伤，如心肌耗氧量降低等[3]。比索洛尔为β1-受体阻滞剂，具有高选择性，其对β2-受体具有较低的亲和力，能有效降低心肌耗氧量、抑制炎性反应，进而改善患者病情。羧甲司坦是治疗COPD的常用药物。本研究旨在分析比索洛尔联合羧甲司坦治疗COPD的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)COPD缓解期，即肺部感染得到有效控制；(2)近期未接受过抗生素及抗炎治疗；(3)无呼吸困难进行性加重现象；(4)临床资料完整。排除标准：(1)合并恶性肿瘤者；(2)合并严重肝、肾等重要脏器功能不全者；(3)过敏体质者；(4)合并精神分裂症或沟通障碍者；(5)妊娠期或哺乳期妇女；(6)有肺部手术史者；(7)合并消化道出血、气胸者；(8)合并乙型肝炎、获得性免疫缺陷综合征或严重感染等传染性疾病者。

1.2 研究对象 选取2015年1月—2016年6月青海省人民医院收治的COPD患者96例，均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[4]中的COPD诊断标准。按照治疗方式不同将96例患者分为对照组和观察组，每组48例。对照组中男26例，女22例；年龄56～78岁，平均年龄(62.5±3.5)岁；病程2～8年，平均病程(5.3±0.5)年。观察组中男28例，女20例；年龄55～79岁，平均年龄(62.6±3.4)岁；病程2～7年，平均病程(5.3±0.5)年。两组患者年龄(t=0.135)、性别(χ2=0.170)及病程(t=0.000)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过青海省人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 对照组 对照组患者予以羧甲司坦(广州白云山医药集团股份有限公司生产，国药准字H44024103)治疗，0.25 g/次，3次/d，连续治疗6个月。

1.3.2 观察组 观察组患者在对照组治疗基础上给予比索洛尔(默克雪兰诺有限公司生产，国药准字H20100677)治疗，初始剂量1.25 mg，1次/d，如患者连续治疗7 d未出现不良反应则增加剂量至2.50 mg，连续治疗6个月。

1.4 观察指标 (1)参考《中药新药临床研究指导原则》[5]中的COPD临床疗效判定标准，显效：呼吸困难、喘息、咳嗽等临床症状全部消失，痰鸣音、肺部啰音等体征消失；好转：临床症状及体征明显好转；无效：临床症状及体征无明显变化，甚至出现加重。(2)分别于治疗前后抽取两组患者空腹静脉血4 ml，4 000 r/min离心10 min，离心半径8.95 cm，留取血清，放置于-20 ℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清淀粉蛋白A(SAA)水平，仪器为美国bio-radimark酶标仪；采用日立7150全自动生化分析仪检测血清C反应蛋白(CRP)水平，试纸盒均由上海西唐生物有限公司提供。(3)采用PL2000PLUS血气生化分析仪(南昌普朗医用设备有限公司生产)检测两组患者治疗前后动脉血气分析指标，包括动脉血氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2)；(4)采用Master Screen肺功能仪(德国耶格公司生产)检测两组患者治疗前后肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)。(5)观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 两组患者临床疗效比较，差异有统计学意义(u=1.991，P<0.05，见表1)。

表1 两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

2.2 血清CRP和SAA水平 两组患者治疗前血清CRP和SAA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后血清CRP和SAA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table2ComparisonofserumlevelsofCRPandSAAbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别例数CRPSAA治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月后对照组488.52±0.448.24±0.5752.53±5.7048.75±8.47观察组488.51±0.467.41±0.4552.52±5.7136.26±6.93t值1.11747.4181.21056.149P值0.270<0.0010.232<0.001

注：CRP=C反应蛋白，SAA=淀粉样蛋白A

2.3 动脉血气分析指标 两组患者治疗前PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1/FVC比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3 两组患者治疗前后动脉血气分析指标和肺功能指标比较±s)

注：PaO2=动脉血氧分压，PaCO2=动脉血二氧化碳分压，FEV1=第1秒用力呼气容积，FEV1/FVC=第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值；1 mm Hg=0.133 kPa

2.4 不良反应 对照组患者治疗期间发生恶性呕吐3例、咳嗽4例、头痛5例，不良反应发生率为25.0%(12/48)；观察组患者治疗期间发生恶性呕吐1例、咳嗽2例、头痛1例，不良反应发生率为8.3%(4/48)。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异有统计学意义(χ2=4.800，P=0.028)。

3 讨论

COPD为临床常见的呼吸系统疾病，其主要临床特征为持续气流受限，可严重影响患者的生活质量及生命健康，是导致患者生活自理能力丧失的主要原因之一[6]。既往临床治疗COPD常以扩张支气管、缓解急性症状及控制气道高反应为主，但随着病情进展及用药时间延长，患者会出现药物耐受现象，故难以达到理想的治疗效果[7]。COPD患者常存在高二氧化碳血症和低氧血症，二氧化碳浓度过高可刺激机体化学感受器，导致交感神经兴奋、心率增快、心肌耗氧量增加，进而加重气促、胸闷等。二氧化碳浓度过高是导致COPD患者心功能储备能力降低及运动功能受限的主要原因之一，易导致患者心血管不良事件的发生风险升高[8]。

比索洛尔为β1-受体阻滞剂，可导致交感肾上腺素活性及心肌收缩力降低、心率减慢，进而降低心肌耗氧量、提高运动耐量[9]；此外，比索洛尔对血管平滑肌、支气管和调节代谢的β2受体的亲和力较低，且无内在拟交感活性，故常规剂量比索洛尔对COPD患者呼吸功能不会产生明显影响[10]。病理生理学研究显示，COPD患者长期伴有低氧血症会使其肺上皮细胞损伤，进而形成肺动脉高压、气道重塑；二氧化碳浓度升高会扩张外周血管，导致重要器官缺氧缺血及代谢紊乱加重，进而影响患者预后[11-12]。本研究结果显示，观察组患者PaO2、FEV1、FEV1/FVC高于对照组，PaCO2低于对照组，提示比索洛尔和羧甲司坦能有效改善COPD患者氧合能力及肺功能。

炎症驱动疾病进展是COPD发病机制的核心内容，其中炎性递质发挥着重要作用[13]。CRP属于炎性标志物之一，其敏感性较高，为重要的急性时相反应蛋白。CRP的主要作用如下：(1)作用于单核细胞和淋巴细胞受体可导致淋巴细胞坏死、增殖，并使吞噬细胞的吞噬功能增强；(2)使补体激活、消耗，释放大量炎性递质，改善吞噬细胞及黏附反应，使靶细胞溶解；(3)可抑制血小板释放和聚集[14]。当机体出现急性感染或组织损伤时，血清CRP水平会明显升高，随着组织损伤缓解，CRP水平会恢复正常。SAA为急性期反应物，是组织淀粉样A蛋白的前体，其合成受肿瘤坏死因子α、白介素1、白介素6及糖皮质激素调控。当机体受到炎性因素刺激时，SAA可在短期内达到峰值，因其t1/2仅有50 min左右，故控制炎症后SAA可快速恢复正常。临床研究显示，SAA既是炎性标志物，又是炎性信号触发剂，在机体炎性反应发生发展过程中发挥着重要作用[15]。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清CRP和SAA水平低于对照组，提示比索洛尔联合羧甲司坦能有效抑制COPD患者炎性反应；观察组患者临床疗效优于对照组，不良反应发生率低于对照组，提示比索洛尔联合羧甲司坦治疗COPD安全有效。

综上所述，比索洛尔联合羧甲司坦治疗COPD安全有效，能有效抑制炎性反应，改善患者氧合能力及肺功能。但本研究样本量较小，观察时间较短，未来仍需大样本量、前瞻性研究进一步证实比索洛尔联合羧甲司坦治疗COPD的有效性及安全性。

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(本文编辑：谢武英)

EffectivenessandSafetyofBisoprololCombinedwithCarbocisteineonChronicObstructivePulmonaryDisease

BAIYun，LONGQi-fu

DepartmentofPharmacy，thePeople′sHospitalofQinghaiProvince，Xining810007，China

ObjectiveTo analyze the effectiveness and safety of bisoprolol combined with carbocisteine on chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsA total of 96 patients with COPD were selected in the People′s Hospital of Qinghai Province from January 2015 to June 2016，and they were divided into control group and observation group according to therapeutic methods，each of 48 cases.Patients of control group

carbocisteine，while patients of observation group received bisoprolol combined with carbocisteine；both groups continuously treated for 6 months.Clinical effect，serum levels of CRP and SAA，arterial blood-gas analysis results(including PaO2and PaCO2)and index of pulmonary function(including FEV1and FEV1/FVC)before and after treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.ResultsThere was statistically significant differences of clinical effect between the two groups(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of CRP or SAA was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while there were statistically significant differences of serum levels of CRP and SAA between the two groups after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of PaO2，PaCO2，FEV1or FEV1/FVC was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while there were statistically significant differences of PaO2，PaCO2，FEV1and FEV1/FVC between the two groups after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P<0.05).ConclusionBisoprolol combined with carbocisteine is effective and safe in treating COPD，can effectively inhibit the inflammatory reaction，improve the systemic oxygenation function and pulmonary function.

Pulmonary disease,chronic obstructive；Bisoprolol；Carbocisteine；Treatment outcome

R 563.9

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.029

2017-05-21；

2017-08-14)

810007青海省西宁市，青海省人民医院药学部

白芸，龙启福.比索洛尔联合羧甲司坦治疗慢性阻塞性肺疾病的有效性及安全性[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(8)：117-120.[www.syxnf.net]

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