替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性ST段抬高型心肌梗死有效性和安全性的对比研究

童随阳，蒋学俊，夏 豪，田国卫

·疗效比较研究·

替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性ST段抬高型心肌梗死有效性和安全性的对比研究

童随阳1，2，3，蒋学俊1，2，3，夏 豪1，2，3，田国卫1，2，3

目的比较替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性ST段抬高型心肌梗死(ASTEMI)的有效性和安全性。方法选取2010年2月—2015年4月武汉大学人民医院收治的ASTEMI患者216例，根据就诊顺序分为对照组与观察组，每组108例。两组患者入院后均行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，对照组患者予以氯吡格雷治疗，观察组患者予以替格瑞洛治疗；两组患者均连续治疗6个月。比较两组患者治疗前后心功能指标〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌红蛋白(MYO)、超敏肌钙蛋白I(TnI-Ultra)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)〕、空腹血糖(FPG)、肝功能指标〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)〕、肾功能指标〔肌酐(Cr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)〕、血脂指标〔总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)〕，治疗前1周、治疗3个月及治疗6个月超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血小板最大聚集率(MAR)，并观察两组患者治疗期间抗血小板药物抵抗发生情况及治疗后不良心血管事件发生情况。结果治疗前后两组患者CK-MB、MYO、TnI-Ultra、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后两组患者FPG、ALT、AST、Cr、UA、BUN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后两组患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。时间与方法在hs-CRP水平、MAR上存在交互作用(P<0.05)；时间在hs-CRP水平、MAR上主效应显著(P<0.05)；方法在hs-CRP水平、MAR上主效应显著(P<0.05)；治疗3、6个月观察组患者hs-CRP水平、MAR低于对照组(P<0.05)。治疗3、6个月观察组患者抗血小板药物抵抗发生率分别低于对照组(P<0.05)。治疗后两组患者脑卒中、靶血管重建、支架内血栓形成、急性心肌梗死、心血管死亡发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论替格瑞洛与氯吡格雷治疗ASTEMI的有效性相似、安全性相当，而与氯吡格雷相比，替格瑞洛可更有效抑制ASTEMI患者血小板聚集。

心肌梗死；替格瑞洛；氯吡格雷；疗效比较研究

急性ST段抬高型心肌梗死(ASTEMI)是指由斑块破裂导致冠状动脉突发血栓性闭塞，进而造成心肌损伤、缺血、坏死的一种严重疾病[1]；其病理学基础为冠状动脉粥样硬化、血栓形成或冠状动脉痉挛[2]。研究表明，血小板在ASTEMI发生、发展中发挥着重要作用，抑制血小板聚集已成为临床治疗ASTEMI的主要方法[3]。

氯吡格雷是目前行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)脑卒中及心肌梗死患者的常用药物，是一种二磷酸腺苷(ADP)受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板聚集。替格瑞洛属于新型抗血小板聚集药物，已被美国心脏病学会基金会(ACCF)和美国心脏协会(AHA)列入《急性ST 段抬高型心肌梗死管理指南》。本研究旨在比较替格瑞洛与氯吡格雷治疗ASTEMI的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年2月—2015年4月武汉大学人民医院收治的ASTEMI患者216例，均符合美国心脏病学会(ACC)和AHA制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》中的ASTEMI诊断标准[4]。排除标准：(1)治疗前无急诊PCI指征；(2)有其他抗血栓药物治疗史；(3)心功能分级为Ⅳ级；(4)左心室射血分数<30%；(5)病情复杂，需再行PCI或其他移植型冠状动脉手术等；(6)有凝血功能障碍、重大脏器功能不全；(7)合并恶性肿瘤、消化道出血、消化道溃疡、心肌病史；(8)有替格瑞洛、阿司匹林、氯吡格雷禁忌证或过敏史。根据就诊顺序将所有患者分为对照组与观察组，每组108例。两组患者性别、年龄、病程、既往病史、梗死类型、吸烟史、饮酒史、肥胖、基线用药比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 (1)PCI前，对照组患者予以氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司生产，国药准字H20056410，规格：75 mg/片)600 mg，口服，阿司匹林(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078，规格：0.1 g/片)300 mg，嚼服；观察组患者予以替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字J20130020，规格：90 mg/片)180 mg，口服，阿司匹林300 mg，嚼服。(2)两组患者均行PCI(就诊至球囊扩张时间<1.5 h[5])，均予以普通肝素(江苏万邦生化医药集团有限责任公司生产，国药准字H32020612)进行抗凝治疗，剂量为60 U/kg。(3)PCI后，两组患者均予以阿司匹林100 mg/d，嚼服，在此基础上，对照组患者予以氯吡格雷75 mg/次，口服，1次/d；观察组患者予以替格瑞洛90 mg/次，口服，2次/d。(4)PCI后5～6 d，两组患者予以依诺肝素(赛诺菲制药有限公司生产，国药准字J20150060)0.4 ml/次，1次/12 h，皮下注射，连用1周，同时加用他汀类药物辅助治疗。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标 (1)分别采集两组患者治疗前后清晨空腹静脉血2 ml，3 000 r/min离心15 min，采用酶联免疫荧光法检测心功能指标〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌红蛋白(MYO)、超敏肌钙蛋白I(TnI-Ultra)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)〕；采用己糖激酶法检测空腹血糖(FPG)；采用IFCC速率法检测肝功能指标〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)〕；采用OLYMPUS AU5400全自动生化分析仪检测肾功能指标〔肌酐(Cr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)〕；采用免疫浊度法检测血脂指标〔总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)〕。(2)分别于治疗前1周、治疗3个月、治疗6个月采集两组患者静脉血2 ml，3 000 r/min离心15 min，采用免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)；使用PL-11血小板分析仪(江苏英诺华医疗技术有限公司生产)检测血小板最大聚集率(MAR)。计算血小板聚集抑制率(IPA)，IPA(%)=〔(治疗前MAR-治疗后MAR)/治疗前MAR〕×100%，IPA<30%为抗血小板药物抵抗，并观察两组患者治疗期间抗血小板药物抵抗发生情况。(3)观察两组患者治疗后不良心血管事件发生情况。

2 结果

2.1 心功能指标 治疗前后两组患者CK-MB、MYO、TnI-Ultra、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2FPG、肝功能指标、肾功能指标 治疗前后两组患者FPG、ALT、AST、Cr、UA、BUN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.3 血脂指标 治疗前后两组患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

2.4hs-CRP、MAR时间与方法在hs-CRP水平、MAR上存在交互作用(P<0.05)；时间在hs-CRP水平、MAR上主效应显著(P<0.05)；方法在hs-CRP水平、MAR上主效应显著(P<0.05)；治疗3、6个月观察组患者hs-CRP水平、MAR低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

2.5 抗血小板药物抵抗 治疗3个月，对照组患者出现抗血小板药物抵抗11例(10.2%)，观察组患者出现抗血小板药物抵抗3例(2.8%)；治疗6个月，对照组患者出现抗血小板药物抵抗4例(3.7%)，观察组患者出现抗血小板药物抵抗1例(0.9%)。治疗3、6个月观察组患者抗血小板药物抵抗发生率分别低于对照组，差异有统计学意义(χ2值分别为4.89、5.68，P=0.01)。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较±s)

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，MYO=肌红蛋白，TnI-Ultra=超敏肌钙蛋白I，NT-proBNP=氨基末端脑钠肽前体

表3 两组患者治疗前后FPG、肝功能指标、肾功能指标比较±s)

注：FPG=空腹血糖，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，Cr=肌酐，UA=尿酸，BUN=尿素氮

表4 两组患者治疗前后血脂指标比较±s，mmol/L)

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

表5 两组患者治疗前1周和治疗3、6个月hs-CRP水平、MAR比较±s)

注：hs-CRP=超敏C反应蛋白，MAR=血小板最大聚集率；与对照组比较，aP<0.05

2.6 不良心血管事件 治疗后两组患者脑卒中、靶血管重建、支架内血栓形成、急性心肌梗死、心血管死亡发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表6)。

表6 两组患者治疗后不良心血管事件发生率比较〔n(%)〕

Table6 Comparison of incidence of adverse cardiac events between the two groups after treatment

组别例数脑卒中靶血管重建支架内血栓形成急性心肌梗死心血管死亡对照组1085(4.6)3(2.8)6(5.6)6(5.6)2(1.9)观察组1083(2.8)4(3.7)4(3.7)3(2.8)1(0.9)χ2值0.520.150.421.040.34P值0.470.700.520.310.56

3 讨论

ASTEMI是临床常见的心血管疾病，其发病率、病死率和致残率均较高，是目前临床关注的重点疾病之一。PCI是治疗ASTEMI的主要方法，具有快速恢复心肌再灌注、创伤小、血管再通率较高等优点，可有效改善患者预后[6-7]。但ASTEMI患者行PCI仍需予以抗血小板药物治疗。目前，ASTEMI患者围术期基础治疗中使用阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂行抗血小板治疗已达成共识，但选用何种抗血小板药物可更好地减少ASTEMI血栓事件的发生、降低患者出血风险、改善患者预后，仍为临床研究热点之一[8-9]。

目前，临床常用的抗血小板药物为阿司匹林，但易出现药物抑制作用。氯吡格雷属于前体药物，经肝细胞色素P450酶而发挥作用，并代谢成为活性产物[10-12]；另外，由于质子抑制剂可与氯吡格雷竞争肝细胞色素P450酶的主要结合位点，导致氯吡格雷丧失抗血小板活性，从而增加不良心血管事件的发生风险[13]。替格瑞洛属于非前体药物，可经变构调节效应与P2Y12受体可逆结合，从而抑制受体结构变化，将血小板锁定在一种非活化状态；另外，P2Y12受体经药物分子解离作用后仍具备功能，ADP仍可与原来的位点相结合[14-15]。

本研究结果显示，治疗前后两组患者CK-MB、MYO、TnI-Ultra、NT-proBNP、FPG、ALT、AST、Cr、UA、BUN、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平间无差异，提示替格瑞洛与氯吡格雷治疗ASTEMI的疗效相当；治疗3、6个月观察组患者hs-CRP水平、MAR低于对照组，提示替格瑞洛可减少ASTEMI患者炎性反应和血小板聚集；治疗3、6个月观察组患者抗血小板药物抵抗发生率低于对照组，提示替格瑞洛可有效抑制ASTEMI患者血小板聚集，且减少抗血小板药物抵抗作用；两组患者脑卒中、靶血管重建、支架内血栓形成、急性心肌梗死、心血管死亡发生率间无差异，提示替格瑞洛与氯吡格雷治疗ASTEMI的安全性较高。STEG等[16]研究表明，与替格瑞洛相比，氯吡格雷可降低ASTEMI患者心血管事件发生风险。MONTONE等[17]研究表明，ASTEMI患者发病早期予以负荷剂量替格瑞洛可降低PCI后24 h内及30 d内支架血栓发生风险。GURBEL等[18]研究表明，对氯吡格雷抵抗的ASTEMI患者采用替格瑞洛治疗可更好地抑制血小板聚集。

综上所述，替格瑞洛与氯吡格雷治疗ASTEMI的有效性相似、安全性相当，而与氯吡格雷相比，替格瑞洛可更有效地抑制ASTEMI患者血小板聚集，值得临床推广应用。但本研究样本量较小，研究时间较短，且未探讨其他可能导致抗血小板药物抵抗的影响因素，有待进行大样本量、多中心、长期的临床研究进一步证实。

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(本文编辑：李洁晨)

ComparativeStudyforEffectivenessandSafetyinTreatingAcuteST-segmentElevationMyocardialInfarctionbetweenTicagrelorandClopidogrel

TONGSui-yang1，2，3，JIANGXue-jun1，2，3，XIAHao1，2，3，TIANGuo-wei1，2，3

1.DepartmentofCardiovascularMedicine，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China2.CardiovascularDiseaseResearchInstituteofWuhanUniversity，Wuhan430060，China3.HubeiProvincialKeyLaboratoryforCardiovascularDisease，Wuhan430060，China

CorrespondingAuthor：JIANGXue-jun，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn

ObjectiveTo compare the effectiveness and safety in treating acute ST-segment elevation myocardial infarction(ASTEMI)between ticagrelor and clopidogrel.MethodsA total of 216 patients with ASTEMI were selected in Renmin Hospital of Wuhan University from February 2010 to April 2015，and they were divided into control group and observation group according to visiting sequence，each of 108 cases.Patients of the two groups

PCI after admission，meanwhile patients of control group received clopidogrel，while patients of observation group received ticagrelor；both groups continuously treated for 6 months.Index of cardiac function(including CK-MB，MYO，TnI-Ultra and NT-proBNP)，FPG，index of liver function(including ALT and AST)，index of renal function(including Cr，UA and BUN)，blood lipids index(including TC，TG，HDL-C and LDL-C)before and after treatment，hs-CRP and MAR before one week of treatment，after 3 and 6 months of treatment were compared between the two groups；incidence of antiplatelet drug resistance during the treatment and incidence of adverse cardiac events after treatment were observed.ResultsNo statistically significant differences of CK-MB，MYO，TnI-Ultra or NT-proBNP was found between the two groups before or after treatment，nor was FPG，ALT，AST，Cr，UA or BUN was found between the two groups before or after treatment(P>0.05).No statistically significant differences of TC，TG，HDL-C or LDL-C was found between the two groups(P>0.05).There was interaction between time and method in hs-CRP and MAR(P<0.05)；main effects of time and method were significant in hs-CRP and MAR(P<0.05)；after 3 and 6 months of treatment，hs-CRP and MAR of observation group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).Incidence of antiplatelet drug resistance of observation group was statistically significant lower than that of control group during the 3- and 6-month of treatment，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of stroke，target vessel revascularization，intra-stent thrombosis，acute myocardial infarction or cardiovascular mortality was found between the two groups after treatment(P>0.05).ConclusionTicagrelor has similar effectiveness and safety with clopidogrel in treating ASTEMI，while ticagrelor can more effectively inhibit the platelet aggregation compared with clopidogrel.

Myocardial infarction；Ticagrelor；Clopidogrel；Comparative effectiveness research

国家自然科学基金面上项目(81170307)；国家重点基础研究发展计划973项目(2011CB606202)；中央高校基本科研业务费青年教师专项资金(2042014kf0158)

蒋学俊，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn

R 542.22

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.017

2017-05-20；

2017-08-21)

1.430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科

2.430060 湖北省武汉市，武汉大学心血管病研究所

3.430060 湖北省武汉市，心血管病湖北省重点实验室

童随阳，蒋学俊，夏豪，等.替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性ST段抬高型心肌梗死有效性和安全性的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(8)：73-77.[www.syxnf.net]

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