脑卒中后疲劳与缺血性脑卒中患者血清白介素1β、C反应蛋白、同型半胱氨酸水平及预后的相关性研究

李 欣，张彦红，聂拴锁，戴巧英，袁世君，申秀香，桂艳红，席爱萍，许岩丽

·论著·

脑卒中后疲劳与缺血性脑卒中患者血清白介素1β、C反应蛋白、同型半胱氨酸水平及预后的相关性研究

李 欣1，张彦红2，聂拴锁1，戴巧英1，袁世君1，申秀香3，桂艳红1，席爱萍4，许岩丽4

背景目前有关细胞因子与脑卒中后疲劳相关性的研究报道较多，但尚无定论；脑卒中后疲劳对脑卒中患者运动能力及生活质量有一定影响，但其对长期预后的影响研究较少。目的探讨脑卒中后疲劳与缺血性脑卒中患者血清白介素1β(IL-1β)、C反应蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)水平及预后的相关性。方法选取2013—2015年邯郸市第一医院收治的缺血性脑卒中患者100例，常规治疗2周后，根据疲劳严重度量表(FSS)评分将所有患者分为疲劳组(FSS评分≥4分，n=38)和非疲劳组(FSS评分<4分，n=62)。比较两组患者入院时实验室检查指标，FSS评分与缺血性脑卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平的相关性分析采用Pearson相关性分析；随访1年，采用改良Rankin量表(mRS)、工具性日常生活活动能力量表(IADL)评估两组患者长期预后。结果疲劳组患者空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及血清IL-1β、CRP、Hcy水平高于非疲劳组(P<0.05)；两组患者高密度脂蛋白比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Pearson相关性分析结果显示，FSS评分与缺血性脑卒中患者血清IL-1β(r=0.524)、CRP(r=0.328)、Hcy(r=0.412)水平呈正相关(P<0.05)。随访1年，疲劳组患者mRS评分和IADL评分高于非疲劳组(P<0.05)。结论脑卒中后疲劳可能与缺血性脑卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平升高有关，且脑卒中后疲劳会对缺血性脑卒中患者长期预后产生不利影响。

脑卒中后疲劳；白介素1β；C反应蛋白质；同型半胱氨酸；预后

脑卒中后疲劳是脑卒中患者常见的症状之一，其发生率为30%～78%[1-2]。临床研究显示，约59.5%的患者认为乏力是脑卒中后最坏的症状之一[3]，脑卒中后疲劳与生活质量降低有关[4]，也可能与高病死率有关[5]，分析其原因主要如下：在最佳康复期内，很多患者由于疲劳感而影响康复训练效果，严重者甚至影响其日常生活自理能力、疾病进展及病死率。目前，虽有大量有关细胞因子与脑卒中后疲劳关系的研究报道，但尚无定论；脑卒中后疲劳对脑卒中患者运动能力及生活质量产生不利影响，但其与长期预后关系的研究报道较少。本研究旨在探讨脑卒中后疲劳与缺血性脑卒中患者血清白介素1β(interleukin-1beta，IL-1β)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平及长期预后的关系，为脑卒中后疲劳患者的发生机制研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013—2015年邯郸市第一医院收治的缺血性脑卒中患者100例，均经颅脑CT或MRI检查确诊。其中男61例，女39例；年龄51～76岁，平均年龄(65.2±9.2)岁；平均体质指数(26.4±4.2)kg/m2；病变部位：基底核58例，其他部位42例；吸烟46例，饮酒57例。常规治疗2周后，根据疲劳严重度量表(FSS)评分将所有患者分为疲劳组(FSS评分≥4分，n=38)和非疲劳组(FSS评分<4分，n=62)。两组患者性别、年龄、体质指数、病变部位、吸烟率、饮酒率、高血压发生率、糖尿病发生率及冠心病发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。所有患者自愿参加本研究并配合治疗。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)首次发病；(2)发病后24 h内入院；(3)年龄<80岁；(4)上肢和下肢肌力均≥3级患者。排除标准：(1)存在严重认知功能障碍、视觉障碍、沟通障碍者；(2)合并严重肝肾功能及造血系统、内分泌系统原发性疾病者；(3)合并严重心力衰竭、肺功能障碍者；(4)合并肿瘤者。

1.3 观察指标 记录两组患者入院时一般资料和实验室检查指标；随访1年，采用改良Rankin量表(mRS)、工具性日常生活活动能力量表(IADL)评估两组患者长期预后。

1.3.1 一般资料 一般资料包括性别、年龄、体质指数、病变部位、吸烟、饮酒及高血压、糖尿病、冠心病发生情况等。

1.3.2 实验室检查指标 采用光反射技术检测空腹血糖，所用仪器为罗氏血糖仪；采用全自动生化分析仪自动检测血脂指标；采用酶联免疫吸附试验检测血清IL-1β和Hcy水平；采用免疫比浊法检测血清CRP水平，所用仪器为美国贝克曼免疫化学系统。

1.3.3 mRS mRS是一种评估患者神经功能的简化量表，0分：无神经功能障碍，日常生活正常；1分：有极轻微神经功能障碍，但不影响患者日常生活；2分：有轻度神经功能障碍，影响患者日常生活但能自理；3分：有中度神经功能障碍，需要一些帮助，但能自己行走；4分：有中重度神经功能障碍，没有帮助不能行走和自理，靠轮椅行走；5分：卧床不起，失禁，完全不能自理，需长期护理；6分：死亡。

1.3.4 IADL IADL是一种评估患者功能状态的量表，包括打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理经济8项内容，1分为自己完全可以做、 2分为有些困难、3分为需要帮助 、4分为根本无法做，单项评分1分为正常、2～4分为功能下降，2项或2项以上评分≥3分为功能障碍。

2 结果

2.1 两组患者实验室检查指标比较 疲劳组患者空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及血清IL-1β、CRP、Hcy水平高于非疲劳组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者高密度脂蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2 相关性分析Pearson相关性分析结果显示，FSS评分与缺血性脑卒中患者血清IL-1β(r=0.524)、CRP(r=0.328)、Hcy(r=0.412)水平呈正相关(P<0.05)。

2.3 两组患者mRS评分和IADL评分比较 随访1年，疲劳组患者mRS评分和IADL评分高于非疲劳组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table3ComparisonofmRSscoreandIADLscorebetweenthetwogroupsafter1-yearfollow-up

组别例数mRS评分IADL评分非疲劳组622.36±0.4517.26±5.05疲劳组383.24±0.7521.43±6.54t值7.3423.577P值<0.0010.001

注：mRS=改良Rankin量表，IADL=工具性日常生活活动能力量表

3 讨论

脑卒中后客观或主观疲劳发生率为30%～78%，轻微脑卒中患者卒中后疲劳发生率约为30%[1-2]，且可以持续1年或更长时间，其特点与普通疲劳不同，休息后疲劳不能缓解[6]。临床研究显示，脑卒中后疲劳的危险因素较多，包括年龄、性别、残疾、抑郁、超重、饮酒或睡眠呼吸暂停综合征等[7-8]，其主要治疗措施包括运动训练、认知疗法、抗抑郁治疗等。INGLES等[9]于1999年首次对脑卒中后疲劳进行了系统研究。近年研究表明，脑卒中后疲劳与脑卒中患者预后及生活质量密切相关[10]，且脑卒中后疲劳对脑卒中患者的危害是持久的、巨大的，故探究脑卒中后疲劳发生机制刻不容缓。虽然国内有关脑卒中后疲劳的研究开展已久，但主要集中在脑卒中临床特征及临床相关因素方面，很少涉及细胞因子方面。本课题组从细胞因子方面考虑，旨在探讨脑卒中后疲劳与缺血性脑卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平及预后的关系。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值

表2 两组患者实验室检查指标比较±s)

注：IL-1β=白介素1β，CRP=C反应蛋白，Hcy=同型半胱氨酸

IL-1β为趋化因子家族的一种细胞因子，其在传递信息、激活与调节免疫细胞、炎性反应及介导T淋巴细胞和B淋巴细胞活化、增殖、分化中发挥着重要作用[11-12]。本研究结果显示，疲劳组患者血清IL-1β水平高于非疲劳组，且FSS评分与缺血性脑卒中患者血清IL-1β水平呈正相关，提示脑卒中后疲劳的发生与血清IL-1β水平升高有关。

脑卒中后脑缺血缺氧导致神经元坏死及活性氧自由基产生，促使炎性细胞大量激活，CRP等炎性递质释放入血后可触发一系列炎性级联反应，导致全身性炎性反应，CRP等炎性递质直接或间接参与动脉粥样硬化的形成和发展[13]。同时，CRP作为一种炎性标志物，在多种疾病发生发展过程中可能发挥着重要作用，如急性脑梗死[14]、感染性疾病[15-16]、肿瘤[17-18]等。高建国等[19]研究显示，CRP异常脑梗死患者神经功能缺损程度(NDS)评分改善程度低于CRP正常脑梗死患者，且CRP异常脑梗死患者中预后无变化和死亡者所占比例高于CRP正常脑梗死患者(P<0.01)，提示CRP可作为临床评估脑梗死严重程度和预后的一个重要生物学指标。本研究结果显示，疲劳组患者血清CRP水平高于非疲劳组，且FSS评分与缺血性脑卒中患者血清CRP水平呈正相关，提示脑卒中后疲劳的发生与血清CRP水平升高有关。CRP作为脑卒中患者的一种临床指标，除对疾病发生发展及结局具有预测作用外，还可预测疲劳的发生，故对血清CRP水平升高的脑卒中患者应加以重视[20-21]。

Hcy早在1969年就被假设能参与动脉粥样硬化过程，之后大量流行病学调查结果显示，血清Hcy水平与脑卒中发病率呈正相关。一项前瞻性研究的荟萃分析支持血浆Hcy水平与脑卒中关联的可能性，Hcy每升高5 mmol/L则导致卒中风险增加59%，Hcy每降低3 mmol/L则导致卒中风险降低24%[22]。ANKOLEKAR等[23]通过研究109例发生缺血性脑卒中的亚洲年轻人发现，Hcy水平升高与缺血性脑卒中有关〔OR=5.17，95%CI(1.96，13.63)，P=0.001〕。本研究结果显示，疲劳组患者血清Hcy水平高于非疲劳组，且FSS评分与缺血性脑卒中患者血清Hcy水平呈正相关，提示脑卒中后疲劳的发生与血清Hcy水平升高有关。分析Hcy导致脑卒中后疲劳的机制可能如下：(1)Hcy的兴奋性毒性：Hcy与N-甲基-D-天冬氨酸受体结合可引起钙离子大量内流，导致钙超载、细胞代谢障碍、功能受损[24]；(2)氧化应激：高水平Hcy能减少抗氧化剂含量，增加氧自由基含量，进而损伤细胞能量代谢[25]；(3)损伤血管：Hcy可促进低密度脂蛋白胆固醇氧化，导致血管壁增厚、血管舒缩功能紊乱，促进脑动脉硬化，损伤认知功能[26]；(4)抑制甲基化：Hcy水平升高可导致细胞内S-腺苷半胱氨酸增加，引起磷酸化P-tau蛋白增多，进而导致神经元功能损伤[27-28]。

还有研究显示，脑卒中后疲劳患者白介素1、肿瘤坏死因子α、白介素6等生物学因子发生改变，分析其原因可能为上述致炎性因子激活下丘脑-垂体-肾上腺素轴及减弱神经胶质细胞对谷氨酸的清除作用，从而导致疲劳[29]。近年研究表明，多种细胞因子与脑卒中后疲劳患者的预后密切相关[30]。本研究随访1年观察两组患者长期预后，结果显示，疲劳组患者mRS评分和IADL评分高于非疲劳组，提示脑卒中后疲劳可影响缺血性脑卒中患者的长期预后。

综上所述，脑卒中后疲劳可能与缺血性脑卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平升高有关，且脑卒中后疲劳会对缺血性脑卒中患者长期预后产生不利影响。但本研究为单中心研究，且样本量较小、观察指标较少，未能明确血清IL-1β、CRP、Hcy水平与脑卒中后疲劳的因果关系，今后还需进行多中心前瞻性研究进一步证实。

作者贡献：李欣、席爱萍、许岩丽进行文章的构思与设计；张彦红、聂拴锁进行研究的实施与可行性分析；戴巧英、袁世君、申秀香、桂艳红进行数据收集、整理、分析、结果分析与解释、撰写论文及中英文的修订；席爱萍、许岩丽负责文章的质量控制、审校及对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：谢武英)

CorrelationsofPost-strokeFatiguewithSerumLevelsofIL-1β，CRPandHomocysteine，andPrognosisinPatientswithIschemicStroke

LIXin1，ZHANGYan-hong2，NIEShuan-suo1，DAIQiao-ying1，YUANShi-jun1，SHENXiu-xiang3，GUIYan-hong1，XIAi-ping4，XUYan-li4

1.TheFirstHospitalofHandan，Handan056002，China2.TheTraditionalChineseMedicineHospitalofHandan，Handan056001，China3.TheFourthHospitalofHandan，Handan056200，China4.MedicalCollege，HebeiUniversityofEngineering，Handan056002，China

Correspondingauthor：XUYan-li，E-mail：xuyanli@vip.sina.com

BackgroundAlthough there are a lot of research reports about correlation between cytokines and post-stroke fatigue at present，but it is inconclusive；post-stroke fatigue can affect the motor ability and quality of life to some extent，but reports about its impact on long-term prognosis is infrequent.ObjectiveTo investigate the correlations of post-stroke fatigue with serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine，and prognosis in patients with ischemic stroke.MethodsA total of 100 patients with ischemic stroke were selected in the First Hospital of Handan from 2013 to 2015，after 2 weeks of conventional treatment，all of the patients were divided into A group(with post-stroke fatigue and FSS score equal or over 4，n=38) and B group(without post-stroke fatigue and with FSS score less than 4，n=62)according to FSS score.Laboratory examination results at admission were compared between the two groups，Pearson correlation was used to analyze the correlations of FSS score with serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine；all of the patients were followed up for 1 year，and long-term prognosis was evaluated by mRS and IADL.ResultsFPG，TC，TG，LDL，serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05)；while no statistically significant differences of HDL was found between the two groups(P>0.05).Pearson correlation analysis results showed that，FSS score was positively correlated with serum levels of IL-1β(r=0.524)，CRP(r=0.328)and homocysteine(r=0.412)in patients with ischemic stroke，respectively(P<0.05).After 1-year follow-up，mRS score and IADL score of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05).ConclusionPost-stroke fatigue is significantly correlated with serum level of IL-1β，of CRP，of homocysteine in patients with ischemic stroke，respectively，and it may adversely affect the long-term prognosis.

Post-stroke fatigue；Interleukin 1 beta；C-reactive protein；Homocysteine；Prognosis

国家自然科学基金资助项目(81373095)；河北省卫生计生委2016年医学科学研究重点课题计划(20160053)

许岩丽，E-mail：xuyanli@vip.sina.com

R 743.314

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.004

2017-06-13；

2017-08-16)

【编者按】 据2016中国脑卒中大会暨第六届全国心脑血管病论坛发布，我国脑卒中发病率正以每年增长8.7%的速度升高，且发病人群呈年轻化趋势，应引起广泛关注和高度重视。脑卒中后疲劳是脑卒中患者常见症状之一，可导致患者生活质量降低。目前，有关脑卒中后疲劳的影响因素及其对患者短期预后影响的研究报道较多，但其对患者长期预后等的研究报道则较少。李欣等所在课题组研究表明，脑卒中后疲劳可能与缺血性脑卒中患者血清白介素1β、C反应蛋白、同型半胱氨酸水平升高有关，且脑卒中后疲劳会对患者长期预后产生不利影响，有一定参考价值，敬请关注！

1.056002河北省邯郸市第一医院

2.056001河北省邯郸市中医院

3.056200河北省邯郸市第四医院

4.056002河北省邯郸市，河北工程大学医学院

李欣，张彦红，聂拴锁，等.脑卒中后疲劳与缺血性脑卒中患者血清白介素1β、C反应蛋白、同型半胱氨酸水平及预后的相关性研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(8)：15-19.[www.syxnf.net]

LI X，ZHANG Y H，NIE S S，et al.Correlations of post-stroke fatigue with serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine，and prognosis in patients with ischemic stroke[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(8)：15-19.