药物联合治疗老年性高血压合并心力衰竭对神经内分泌激素水平的影响

王占肖 李小毅 时风英

·论著·

药物联合治疗老年性高血压合并心力衰竭对神经内分泌激素水平的影响

王占肖 李小毅 时风英

目的探讨药物联合治疗老年性高血压合并心力衰竭对神经内分泌激素水平的影响。方法选取老年性高血压合并心力衰竭患者120例。随机分为A组(对照组)和B组(研究组)，每组60例。2组患者均常规给予强心和抗高血压治疗，其中A组患者仅给予雷米普利治疗，B组患者给予雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗，观察2组患者治疗4周后的临床疗效、心功能各项指标改善程度及神经内分泌激素N末端脑钠肽原(NT-proBNP)水平变化。结果经4周治疗后，B组治疗总有效率明显高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，2组CO、SV、LVEDV、LVESV和LVEF等血流动力学指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，B组LVEDV和LVESV均低于A组，而CO、SV、LVEF均高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。B组患者治疗后血清NT-proBNP下降幅度明显高于A组， 差异有统计学意义(P<0.05)。结论药物联合治疗老年性高血压合并心力衰竭的治疗总有效率高于单纯雷米普利治疗方案，临床疗效显著，且能有效地降低神经内分泌激素NT-proBNP水平，极大改善患者血流动力学相关指标，改善心功能，对预防和延缓病情，具有重要的临床参考价值。

老年性高血压；心力衰竭；神经内分泌激素；雷米普利；美托洛尔

高血压是指以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是由于多基因遗传、环境与多种危险因素相互作用的心血管系统病，是导致心力衰竭、冠心病、脑卒中、肾功能损伤等疾病的隐形杀手。其主要特征为收缩压或舒张压增高，即收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒张压≥90 mm Hg，严重者可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害。高血压是心血管系统最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素[1]。心力衰竭是一种复杂的综合征，是由于心肌收缩或舒张功能出现障碍，肺循环和体循环系统出现淤血，导致临床上出现呼吸困难、水肿以及体力受限。心力衰竭基本病因主要有高血压、冠心病和风心病等，其中高血压患者中大约有超过80%都有心力衰竭，高血压发生心力衰竭的危险性要比正常人高3～5倍[2]。心力衰竭是高血压患者中十分常见的并发症，由于心脏泵血的功能遭受到损伤，致使心排出量开始降低，满足不了机体代谢的正常需求，加上神经与体液调节功能异常，最终造成机体发生一系列生理与病理性变化，是造成老年患者死亡的主要原因之一[3]。因此，早期对高血压进行有效干预对延缓心力衰竭的发生有重要的作用[4]。近年来，随着高血压患病率的升高和患者的老龄化，老年性高血压合并心力衰竭患者的临床发病率呈直线上升，已严重威胁老年患者的身体健康和生命安全。在老年性高血压合并心力衰竭发生过程中，神经内分泌系统将被激活，增加了酸固酮的分泌，同时促进了血管平滑肌细胞繁殖，促进了患者心肌重塑，因而加重了心肌的损伤[5]。神经内分泌激素N末端脑钠肽原(NT-proBNP)水平升高程度与高血压合并心力衰竭的发生发展呈正相关系，与患者病情严重程度及预后密切相关。探讨老年性高血压合并心力衰竭的有效治疗具有重要的临床意义和价值[6]。因此，科学选择安全有效、经济的对症药物和探寻最优化的治疗方案，将血压控制在合理范围内，同时有效降低血清NT-proBNP水平，改善心功能，最大程度减少心力衰竭并发症的发生，具有重要的现实意义。联合用药是当前治疗老年性高血压合并心力衰竭的一种有效途径，且小剂量应用不同种类的药物，治疗效果明显优于单一用药，并能减少药物的不良反应，有效将病情控制在合理范围内，取得较理想的临床疗效。雷米普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂，美托洛尔是一种高度选择性β1受体阻滞剂，两药联合应用既能增加降压效果，又能改善心功能，并在一定程度上减少药物的不良反应。本研究主要基于治疗有效率、血清中神经内分泌激素NT-proBNP水平和血流动力学相关指标，探讨药物联合治疗老年性高血压合并心力衰竭的临床疗效和神经内分泌激素水平变化，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院自2016年10月以来住院及就诊的老年性高血压合并心力衰竭患者120例，男、女各60例。随机分为A组(对照组)和B组(研究组)，每组60例。A组中，男30例，女30例;年龄61～80岁，平均年龄(68.2±5.4)岁;平均体重(67.9±8.6)kg；平均病程(8.7±4.5)年；心功能分级：NYHAⅠ级8例，NYHAⅡ级23例，NYHAⅢ级20例，NYHAⅣ级9例。B组中，男31例，女29例;年龄60～79岁，平均年龄(67.9±3.8)岁;平均体重(68.2±7.6)kg；平均病程(8.6±4.5)年；心功能分级：NYHAⅠ级9例，NYHAⅡ级21例，NYHAⅢ级20例，NYHAⅣ级10例。2组患者在年龄、性别比、体重、病程、血压、心功能分级及心率等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准：①入选患者经动态血压检测和超声心动图检查，并结合临床表现和相关体征确诊为老年性高血压合并心力衰竭；②入选患者符合有关高血压合并心力衰竭治疗适应证，无明显的雷米普利和美托洛尔过敏史和禁忌证，对所用药物能耐受；③入选患者及家属了解研究内容和治疗风险，愿意配合治疗，并自愿签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①患者存在感染性心内膜炎、心肌炎、急性心肌梗死等心血管系统其他疾病；②患者患有肝肾功能障碍、循环功能障碍；患者为妊娠期或哺乳期女性。

表1 2组患者一般资料比较

1.3 治疗方法 2组患者经确诊后立即收入住院，统一给予利尿剂、钙离子拮抗剂和抗生素预防感染等常规对症治疗，指导患者卧床休息，要求低盐低脂饮食，科学搭配营养，多吃蔬菜水果，适量锻炼，保证充足睡眠，保持良好心态和精神状态。A组仅给予雷米普利治疗：雷米普利酯片(规格：每片1.25 mg，昆山龙灯瑞迪制药公司生产)，口服1.25 mg/次，1次/d(早饭后)，疗程为4周。B组给予雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗：雷米普利酯片，口服1.25 mg/次，1次/d(早饭后)，同时口服美托洛尔片(规格：每片25 mg，石家庄以岭药业股份有限公司生产)，12.5 mg/次，2次/d(早晚饭后)，疗程4周。

1.4 观测指标

1.4.1 血流动力学指标检测：2组患者均于治疗前后采用心脏彩色超声多普勒检测患者血流动力学变化，具体检测指标包括左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积、每搏输出量、每分输出量和左心室射血分数等[7-9]。

1.4.2 血清NT-proBNP检测：2组患者空腹12 h以上后，于治疗前、后抽取外周静脉血4 ml，离心后分离血清，于低温下保存待检，采用酶联免疫吸附试验检测血清NT-proBNP水平变化，检测所用的试剂盒由广州市格瑞林生物科技有限公司提供，严格按照使用说明书操作。

1.4.3 血压和心率测量：2组患者治疗前及治疗后每周测血压1次，定人定时采用汞柱式血压计，患者取坐位，测量前患者须静坐8～10 min，在右上臂肱动脉处测量，连续3次，每次间隔2 min，测量后取平均值。测量1 min桡动脉搏动次数。患者均记录初诊时及治疗4周后的血压和心率，统计后分析。

1.4.4 药物不良反应：治疗期间，注意观察并记录不良反应情况。

1.5 疗效判定标准 根据患者临床症状改善程度，正确评价临床治疗效果。显效：患者舒张压下降≥10 mm Hg并降至正常或下降20 mm Hg以上，心功能改善2个等级或2个等级以上，患者临床症状显著改善；有效：患者舒张压下降虽未达10 mm Hg，但降至正常或下降10～19 mm Hg，或收缩压下降超过30 mm Hg，心功能改善1个等级，患者临床症状有所改善或减轻；无效：经治疗后患者血压下降不明显或无改善，心功能无改善或加重，患者临床症状未减轻甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗4周后，2组患者血压下降和心功能改善明显，临床疗效显著。对照组显效19例(31.67%)，有效30例(50.0%)，总有效率为81.67%；研究组显效25例(41.67%)，有效32例(53.33%)，总有效率为95.0%。研究组的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.566,P<0.05)。见表2。

2.2 2组患者血流动力学变化比较 治疗前，2组患者CO、SV、LVEDV、LVESV和LVEF等血流动力学指标相近，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，2组患者CO、SV、LVEDV、LVESV和LVEF等指标与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗后2组患者LVEDV和LVESV均降低，CO、SV、LVEF均升高，但A组变化幅度低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 2组患者临床疗效比较 n=60,例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

表3 2组患者治疗前后血流动力学变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3 2组患者神经内分泌激素比较 2组患者治疗前血清NT-proBNP水平相近，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，A组和B组患者血清NT-proBNP含量均降低，但B组下降幅度明显高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清NT-proBNP水平变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4 2组患者血压及心率变化比较 2组患者治疗前血压比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，与治疗前比较，2组患者血压均下降明显，且B组降压幅度较A组更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者治疗前后心率无明显波动，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.5 2组患者不良反应 服药4周内，2组患者出现与药物相关的不良反应共5例。A组出现头晕头疼1例，腹胀1例，咳嗽1例，不良反应发生率为5.0%；B组出现头晕头疼1例，咳嗽1例，不良反应发生率为3.3%。所有发生不良反应的患者程度均较轻，继续服药后症状减轻并自行消失，均不影响继续治疗。

表5 2组患者治疗前后的血压及心率变化情况比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

老年性高血压具有病程长、起病隐匿及病情缓慢的特点，主要由于患者动脉血压升高。心力衰竭是老年性高血压的主要并发症[10]。国内有研究显示，随着患者血压上升幅度增加，其并发症(心力衰竭、脑卒中、冠心病等)发生的相对危险系数也呈正相增加。有效控制高血压可明显减少其发生，同时有助于预防和减少其他靶器官损害[11]。当前，老年性高血压合并心力衰竭作为高血压中最常见和严重的一种心血管系统并发症，其人群发病率随我国人口老龄化而快速上升，且多数控制不理想，已成为导致我国老年心脑血管疾病患者死亡的主要原因，严重威胁我国老年人群的身体健康和生命安全。由于老年性高血压合并心力衰竭病情的复杂和危重，常规单纯抗高血压或强心治疗效果并不理想[12]。因此，针对老年性高血压合并心力衰竭患者，选择疗效好、副作用小、药效持久的药物和最优化的联合治疗方案，保证24 h平稳降压和保护心脏器官，从根本上减缓其发生，一直是临床上迫切需要的。和单药治疗相比较，联合用药通过干预多种升压机制，提高抗血压治疗的疗效，提高降压达标率，同时多种药物小剂量联合，减少了药物的不良反应发生率，从而提高患者的依从性[13]。雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗老年性高血压合并心力衰竭，由于两种药物的降压机制不同，可从不同环节阻断发病的病理生理过程，产生每种剂量的优势互补，大大减轻单一用药的不良反应，最大程度地发挥协同作用。两药联合降压效果明显，并能够有效地降低患者神经内分泌激素水平，改善其心功能，对心脑肾等重要靶器官具有良好的保护作用。

雷米普利是一种新型的非巯基血管紧张素转换酶抑制剂，在体内能抑制血管紧张素转换酶，使血浆中血管肾张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮减少，同时减少缓激肽的降解。缓激肽作用于内皮细胞的β2受体，使血管内皮细胞释放血管内皮舒张因子和血管内皮性超极化因子，使外周血管舒张，外周总阻力降低而起到降压作用[14]。此外，相较于其他血管紧张素转换酶抑制剂，雷米普利具有较好的负性调控作用，可有效减慢心率，改善慢性心力衰竭状态。雷米普利具有强效、长效和前体药特点，抗血管紧张素转换酶抑制剂活性比依那普利强10倍，其有效代谢产物为雷米普利拉，口服后60%被吸收，半衰期约1 h，在肝脏中脂解为雷米普利拉，其血药峰值时间约为3 h。适用于充血性心力衰竭和急性心梗，尤其是循环中和组织中血管紧张素Ⅱ增高的患者，且可纠正低钾、低镁血症和降低室性心律失常发生率[15]。美托洛尔作为临床最常用的β1受体阻滞剂，具有较好的选择性，可特异性作用于心脏β1受体并发挥抑制作用，从而促使心率下降，抑制心肌收缩，减少心输出量。同时，美托洛尔可对中枢和外周神经系统突触前膜发挥阻滞效应，导致去甲肾上腺素及儿茶酚胺水平下降，最终实现血压降低，进而减轻心负荷，增加心肌供氧，实现心肌保护的作用[16]。口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，肝脏代谢率达95%，约1.5 h血药浓度达峰值。本品主要用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。雷米普利和美托洛尔可以有效抑制甚至逆转心肌重构，明显降低慢性心力衰竭的病死率和致残率，显著改善患者的临床症状。

血清NT-proBNP是由心室肌细胞分泌的一种多肽类神经激素，是维持血压、平衡机体水钠代谢的主要调控因子。BNP开始时合成激素原，称之为pro-BNP(BNP前体)。在心肌细胞受到刺激后(如心肌细胞拉伸)，pro-BNP在蛋白酶作用下裂解，合成NT-proBNP和生物活性激素BNP，两种多肽进入血循环。心力衰竭患者不仅心脏容量超负荷，而且心室内压升高，从而引起利钠肽水平升高[17]。血清NT-proBNP水平与心功能紧密相关，是高血压合并心力衰竭的常见血生化指标之一，由此可见，最大程度地降低血清NT-proBNP水平，是治疗心力衰竭和改善心功能的有效手段之一。

本研究结果表明，2组患者治疗4周后，B组LVEDV和LVESV均低于A组，而CO、SV、LVEF均高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗4周后，2组患者血清NT-proBNP水平均降低，但B组降幅明显低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)；同时，B组患者治疗4周后总有效率明显高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，即临床疗效B组明显好于A组。

综上所述，雷米普利联合小剂量美托洛尔治疗老年性高血压合并心力衰竭能有效降低患者血清NT-proBNP水平和改善其心功能，临床疗效显著，值得临床推广应用。但由于本研究时间跨度小和病例数量有限，需要进一步扩大样本，进行更深入研究。

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2016-12-24)